多发病双相情感障碍家系转录组学研究揭示长非编码RNA与门控通道失调的潜在病理机制

《Translational Psychiatry》：Family-based RNA sequencing in bipolar disorder points to novel candidate genes and dysregulated pathways

摘要双相情感障碍（BD）的遗传风险变异可能导致基因表达发生显著变化。采用多发病BD家系开展转录组学研究极为罕见。本研究对来自八个多发病BD家系队列中31个淋巴母细胞系的总mRNA进行了RNA-seq测序。我们开展了差异基因表达分析和加权基因共表达网络分析（WGCNA），以鉴定候选基因和通路。研究结果通过三种方法进行了验证：1）利用来自71例BD患者和252例对照个体的脑源RNA-seq数据，在独立队列中进行重复验证；2）基于GWAS汇总统计数据，使用MAGMA进行基于基因的相关性分析；3）通过多基因优先评分（PoPS）进行基因优先级排序。对差异表达基因（DEGs）和共表达模块进行了生物学富集检验，并通过基因集分析进行验证。我们比较了16例BD患者和15例未受影响的亲属，发现了60个显著DEGs，其中长非编码RNA（lncRNA）LINC01237最为显著（adjP = 4.1E-07）。五个DEGs被优先确定，其中包括映射在BD GWAS位点上的lncRNA ENSG00000279277。富集分析将DEGs与神经系统发育及门控通道活性相关联。WGCNA识别出五个与BD相关的表达模块，其中最为显著的模块与离子跨膜运输、胼胝体发育不良以及与溶质载体相关的蛋白质网络有关。本研究表明，lncRNA可能在BD的病理生理学中发挥作用。此外，由门控通道失调所驱动的离子稳态改变，似乎是BD中一个合理的受损过程。