石榴皮活性成分靶向PCNA的多层次抗癌机制研究：基于网络药理学、分子动力学模拟与高分辨质谱的整合分析

《Scientific Reports》：Multilevel synergistic anticancer mechanisms of Punica granatum L. peel polyphenols targeting the pan-cancer proliferation target PCNA: a combined analysis based on network pharmacology, molecular dynamics simulation, and UPLC-Q-TOF-HRMS

石榴皮（*Punica granatum* L.）富含鞣质和类黄酮。现代药理研究表明其具有多靶点抗癌潜力，但其活性成分与关键靶标之间的分子识别机制仍有待系统阐明。本研究整合网络药理学、计算毒理学、分子动力学模拟和UPLC-Q-TOF-HRMS高分辨质谱，系统探讨了石榴皮活性成分靶向增殖细胞核抗原（PCNA）的多层次抗癌机制。通过多层次逐步筛选，从石榴皮中鉴定出8个具有良好口服适用性和低毒性风险的候选活性分子。网络拓扑分析预测PCNA为成分-疾病共同靶点网络中的核心枢纽，公共转录组数据进一步表明PCNA在多种常见癌症中显著高表达，且与肿瘤分期相关。分子对接和全原子分子动力学模拟预测，Granatin B型没食子鞣花单宁酸和柯里拉京可分别通过氢键网络和疏水相互作用与PCNA的环域连接环功能界面稳定结合，而MM/GBSA自由能计算进一步定位了关键热点残基，提示其可能竞争性干扰PCNA与DNA聚合酶δ及p21之间的蛋白相互作用。在实验层面，一级全扫描高分辨质谱可同时鉴定候选成分的特征离子，为网络药理学预测提供了直接的化学证据。同时，本研究严格区分了计算预测与实验验证之间的证据层级，将缺乏直接植物化学证据的二萜类化合物明确定位为数据库预测的候选分子。本研究建立了"成分筛选-靶点预测-动态模拟-化学验证"的完整研究闭环，从分子和化学两个维度探讨了以PCNA为中心的石榴皮多酚泛癌协同干预机制，从而为基于天然产物的PCNA靶向抗癌策略提供了理论基础和方法学参考。