细胞死亡和炎症信号通路之谜的最后一块拼图终于揭晓了

一个国际研究团队发现，HERC4蛋白是程序性细胞死亡信号通路中的关键组成部分，而程序性细胞死亡正是引发炎症性疾病的罪魁祸首。这一发现有望为慢性炎症性肠病、风湿病、银屑病以及炎症相关癌症的治疗开辟新的途径。

　　

一个国际研究团队发现了一种此前未知的机制，该机制在程序性细胞死亡的信号通路中发挥着关键作用。该团队发现，HERC4蛋白是TNF诱导的坏死性凋亡和细胞凋亡通路的重要组成部分——这两个过程在维持细胞平衡和触发炎症反应中起着至关重要的作用。这项题为“HERC4介导的泛素化使RIPK1启动TNF诱导的细胞死亡”的研究发表在《自然·结构与分子生物学》杂志上。该研究的主要研究人员包括：中国医学科学院苏州系统医学研究所的Sudan He教授、英国科隆大学生物化学中心和伦敦大学学院癌症研究所的Henning Walczak教授，以及中国国家生物科学研究院的陈佘教授。

肿瘤坏死因子 (TNF) 是免疫系统中的关键信使物质，在调节炎症过程和抵御病原体方面发挥着重要作用。然而，其失调也与类风湿性关节炎 (RA)、炎症性肠病 (IBD) 和银屑病等严重的慢性炎症性疾病相关。TNF 通过 TNFR1 受体触发两种不同的信号。这两种信号均能引发炎症反应：首先，通过称为复合物 I 的初始复合物，刺激多种信号分子的产生。这些信号分子随后激活免疫系统。然而，如果这种生理性炎症信号被病毒或细菌破坏，TNF 则通过另一个称为复合物 II 的蛋白质复合物触发细胞死亡。

在之前的研究中，Walczak教授的团队已经证实，由复合物II触发的细胞死亡会向免疫系统发出信号，促使免疫系统全面动员。如果存在感染，这种转换过程对于清除受感染细胞、使免疫系统能够对抗感染至关重要。然而，如果出现功能障碍，TNF触发的细胞死亡会导致急性或持续性炎症，从而严重损害甚至破坏整个器官或器官系统。风湿病、炎症性肠病（IBD）或银屑病等疾病就是这种情况。因此，TNF抑制剂是过去三十年来全球最具医学价值和商业价值的药物之一。但是，TNF抑制剂并非片剂，必须通过注射给药。

HERC4：从生存信号传导到死亡信号传导的关键环节

此前，TNF信号通路如何从细胞存活信号转变为细胞死亡信号一直是个谜。在他们最新的研究中，何、Walczak和陈领导的研究团队证实，所谓的E3泛素连接酶HERC4蛋白正是这一关键的转换点。基于先前的数据，该团队利用基因敲除筛选技术，特异性地鉴定了参与RIPK1泛素化的蛋白。泛素化是指蛋白质被泛素这种小分子蛋白标记，以便为细胞内的后续过程做好准备。RIPK1是复合物I和复合物II的关键蛋白。HERC4是此前唯一未知的候选蛋白，其敲除后，在用诱导TNF介导的细胞死亡的活性成分混合物处理细胞时，细胞反而能够存活。从生物化学角度来看，该研究小组发现HERC4与存活信号通路（复合物I）中的激酶活性RIPK1结合，使其泛素化，从而启动复合物II的形成。复合物II由RIPK1、RIPK3、FADD、caspase-8和cFLIP组成，最终触发细胞死亡。根据这些不同蛋白的相对表达水平，受影响的细胞会通过凋亡或坏死性凋亡而死亡。

因此，这一发现不仅解释了为什么 RIPK1 激酶活性对于坏死性凋亡和细胞凋亡都是必需的，而且还解决了 TNF 研究中一个困扰了几十年的谜团，即 RIPK1 如何在复合物 I 中确保细胞存活，却在复合物 II 中触发细胞死亡。

“因此，HERC4不仅是TNF信号转导中此前缺失的一环，”Walczak说，“而且也是一个很有前景的治疗靶点。毕竟，许多慢性炎症性疾病正是由于该信号通路失调而引起的。”

治疗潜力：药物的新靶点

小鼠模型显示，缺乏HERC4的小鼠能够抵抗TNF诱导的全身炎症反应和TNF介导的急性肝损伤。这两种炎症过程是不同的病理过程，分别由不受控制的坏死性凋亡和细胞凋亡触发。因此，HERC4的发现为开发治疗类风湿性关节炎、炎症性肠病（IBD）和银屑病以及其他TNF相关疾病（如脓毒症或某些类型的癌症）的方法开辟了新的可能性。

“这项发现是我们对细胞死亡介导的炎症过程理解的一个里程碑，它表明基础科学的发现如何具有直接的临床意义，这凸显了基础研究对临床转化的真正重要性。”

接下来，该团队计划开发可口服的小分子HERC4抑制剂。研究人员推测，HERC4抑制剂可能比TNF抑制剂具有更广泛的活性谱，目前正在对此进行研究。