PIM1在骨髓增殖性肿瘤中的致病及治疗意义：从机制到靶向干预

《Leukemia》：PIM1 in myeloproliferative neoplasms: potential pathogenic and therapeutic implications

　　

骨髓增殖性肿瘤（MPNs）是一类克隆性血液系统恶性肿瘤，其特征是成熟髓系细胞谱系的过度生成。尽管JAK2抑制剂（如ruxolitinib）可以缓解体质性症状，但通常无法根除恶性克隆或逆转骨髓纤维化。此外，治疗失败和药物不耐受常常限制其长期使用。近期研究已将PIM1激酶确定为MPN发病机制的重要介导因子。PIM1在MPN造血祖细胞中表达上调，可能通过调节关键下游效应分子（包括mTORC1、BAD、MYC、HIF-1α和TGF-β）促进异常增殖和疾病进展。值得注意的是，PIM1有助于JAK2抑制剂持续性细胞生长，其抑制可恢复JAK2突变细胞对ruxolitinib的敏感性。使用遗传消融和药理学抑制PIM1的临床前研究显示，小鼠模型中骨髓纤维化表型显著减轻，为靶向该激酶提供了强有力的理由。PIM激酶抑制剂目前正在骨髓纤维化患者的临床试验中进行评估。本综述总结了当前对MPN背景下PIM1生物学的理解，详细阐述了其致病贡献的分子机制，并评估了PIM1靶向治疗用于MPN的转化潜力。

引言

骨髓增殖性肿瘤（MPNs）是一类克隆性造血干细胞恶性肿瘤，包括真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）和骨髓纤维化（MF）。PV以红细胞增多为主，ET以血小板增多为主，而MF以进行性骨髓纤维化、脾肿大和无效造血为特征，预后最差，中位生存期约五年，并有转化为MPN急变期（MPN-BP）或继发性急性髓系白血病（sAML）的风险。MPN的发病由体细胞驱动突变引起，最常见的是JAK2V617F突变，可见于约95%的PV和50%–60%的ET和MF患者；此外还包括MPL突变（3%–5%）和CALR突变（20%–30%）。这些突变均导致JAK/STAT信号通路的持续激活。当前除异基因造血干细胞移植外，现有治疗多为姑息性。JAK1/2抑制剂ruxolitinib虽能减轻脾肿大和体质性症状，但很少实现分子缓解或逆转骨髓纤维化，且治疗失败和不耐受限制其长期应用。因此，需靶向JAK/STAT下游或平行通路的替代策略。PIM1作为JAK/STAT信号直接调控的丝氨酸/苏氨酸激酶，在MPN造血干/祖细胞（HSPCs）中过度表达，并参与ruxolitinib持久性/耐药，成为有前景的治疗靶点。

PIM激酶家族

PIM激酶家族包括PIM1、PIM2和PIM3，属于组成性活化的丝氨酸/苏氨酸激酶，缺乏调节结构域，不需要激活环磷酸化。PIM1基因位于染色体6p21.2，编码313个氨基酸，存在PIM1S和PIM1L两种亚型。PIM1转录主要受JAK/STAT信号调控，STAT3和STAT5直接结合PIM1启动子。生理状态下PIM1表达短暂诱导，但恶性细胞中组成性JAK/STAT信号驱动其持续上调。PIM1 mRNA通过3'UTR中的AU富集元件快速降解，并受miR-328、miR-486-5p等调节；蛋白水平经泛素-蛋白酶体途径快速转换，HSP90复合物稳定PIM1，PP2A则加速其降解。Pim1单敲除小鼠仅表现轻微红细胞微胞症，而PIM三基因敲除小鼠出现体形减小、血小板计数下降和HSPC减少，提示选择性PIM1抑制可能比pan-PIM抑制具有更宽治疗窗口。

PIM1的下游靶点和功能作用

PIM1通过磷酸化多种底物促进肿瘤程序。在细胞存活方面，PIM1磷酸化BAD Ser112，阻止其结合并隔离BCL-2和BCL-xL，维持线粒体完整性；还可上调MCL-1表达，并磷酸化MDM2。在细胞周期控制方面，PIM1磷酸化CDK抑制剂p21（Thr145）和p27（Thr157/Thr198），促使其核转位或降解，从而加速G1/S期转换；同时磷酸化CDC25A和CDC25C激活CDK。在MYC调控方面，PIM1磷酸化c-MYC Ser62防止其蛋白酶体降解，增加其稳定性和转录活性，并磷酸化组蛋白H3 Ser10促进MYC靶基因表达。在mTORC1通路方面，PIM1直接磷酸化PRAS40 Thr246，解除其对mTORC1的抑制，激活4E-BP1和p70S6K，并磷酸化eIF4B促进翻译。在细胞迁移和归巢方面，PIM1磷酸化CXCR4 Ser339，稳定其表面表达并增强CXCL12介导的迁移。在炎症调控方面，PIM1磷酸化NF-κB p65 Ser276，防止其SOCS-1介导的降解，并与TAK1相互作用放大促炎信号。在纤维化方面，PIM1诱导TGF-β表达，促进胶原、Snail和α-SMA产生。

PIM1在MPN发病机制中的作用

基因表达分析显示，MPN患者及JAK2V617F敲入小鼠的造血祖细胞和粒细胞中PIM1表达升高，且在MF中最为显著。PIM1表达水平与JAK2V617F突变等位基因负荷正相关，JAK2、CALR和MPL三种驱动突变均可诱导PIM1表达。Dutta等通过将Pim1敲除小鼠与JAK2V617F和MPLW515L模型杂交，证明PIM1在MF中具有非冗余作用：Pim1缺失显著减轻白细胞增多、脾肿大和骨髓纤维化，而Pim2缺失无显著效果。药理学抑制PIM1（TP-3654）在体内外重现遗传学结果，并优先抑制JAK2V617F突变HSPC。遗传消融或药理学抑制PIM1可降低S6RP、4E-BP1、eIF4B、BAD和SMAD2的磷酸化水平，并下调c-MYC表达，同时减少TGF-β1以及胶原、Snail和α-SMA等纤维化效应因子。

PIM1信号与骨髓纤维化中的巨核细胞生成

巨核细胞是MF病理的核心驱动因素，其增生和异常成熟导致骨髓纤维化。尽管存在巨核细胞增生，20%–40%的MF患者出现血小板减少，且与不良预后相关。在MF中，JAK/STAT通路过度激活使PIM1上调，并干扰TPO介导的巨核细胞分化。PIM1可能增强抗凋亡信号，同时损害终末成熟，导致无效血小板生成。PIM1还通过NF-κB调节炎症微环境：PIM1敲低可减弱LPS诱导的IL-1β、IL-6和TNF-α上调，并降低MF模型中的TGF-β1表达。这些证据提示，PIM1抑制可能通过恢复巨核细胞定向分化和正常凋亡程序，稳定甚至改善血小板计数。

PIM1在MPN疾病进展和白血病转化中的作用

MPN向急性白血病转化（MPN-BP或post-MPN sAML）发生在约20%的MF、4%的PV和1%的ET患者中。PIM1通过稳定HIF-1α激活HIF1-MPN-BP基因表达特征，该特征与疾病严重程度、进展速度和转化风险相关。PIM1表达水平与MPN严重程度相关，其抑制可逆转JAK2V617F突变白血病细胞中HIF1-MPN-BP相关基因表达变化。在post-MPN sAML中，PIM1仍高表达，并受多种致癌通路调节。BET抑制剂或CDK7抑制剂均可降低PIM1水平，且两者联合诱导协同致死效应，提示PIM1在从慢性期到急变期的全程中均为治疗脆弱点。

PIM1在其他血液系统恶性肿瘤中的作用

PIM1在多种血液肿瘤中高表达。在AML中，尤其FLT3-ITD阳性病例，STAT5驱动PIM1过表达，并通过mTORC1/MCL-1轴赋予对PI3K/Akt抑制剂的耐药性；高PIM1水平预测缓解率低和预后差。在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中，PIM1过表达与STAT3/STAT5激活相关，且PIM1是异常体细胞高频突变的靶点，ABC亚型突变常见，增强克隆生长并导致ibrutinib耐药。在CLL和套细胞淋巴瘤（MCL）中，PIM1高表达预测不良预后。在多发性骨髓瘤中，PIM1和PIM2过表达支持肿瘤增殖和存活。在T-ALL和成人T细胞白血病/淋巴瘤中，JAK/STAT通路突变或STAT3突变驱动PIM1表达，PIM抑制剂可抑制突变细胞生长。

PIM1与MPN中JAK2抑制剂持续性

PIM1在ruxolitinib持续存在的JAK2V617F突变细胞中表达进一步升高。PIM1过表达足以赋予ruxolitinib持续性/耐药性，而药理学PIM抑制可恢复敏感细胞对ruxolitinib的敏感性，机制涉及恢复BAD介导的促凋亡信号和抑制mTOR信号。PIM1转录虽主要依赖JAK/STAT，但也受NF-κB和c-MYC调节，因此即使在ruxolitinib抑制JAK2磷酸化后，PIM1蛋白仍可维持信号，为克隆持续存在提供分子途径。双靶向JAK2和PIM1有望克服JAK2抑制剂耐药。

MPN中PIM1的治疗靶向

PIM激酶抑制剂经历了多代发展。早期pan-PIM抑制剂SGI-1776和AZD1208在临床前有效，但分别因心脏毒性（QTc延长）或胃肠道毒性和药物代谢问题而失败。INCB053914是强效pan-PIM抑制剂，在临床前与ruxolitinib协同抑制MPN细胞，但I/II期试验显示单药无效，联合ruxolitinib获益有限，主要不良事件为肝酶升高。PIM447与ruxolitinib和ribociclib三药联合在临床前MF模型中显著改善脾肿大和骨髓纤维化，但临床开发因血液学毒性受阻。TP-3654（nuvisertib）是第二代PIM1选择性抑制剂（对PIM1 IC₅₀为5 nM，较PIM2和PIM3分别高约48倍和8倍）。在JAK2V617F和MPLW515L小鼠MF模型中，TP-3654单药即可改善血常规、减轻脾肿大和骨髓纤维化，与ruxolitinib联用产生更显著疗效。正在进行中的I/II期临床试验（NCT04176198）初步数据显示，TP-3654耐受性良好，可改善症状、贫血和血小板减少，并降低骨髓纤维化分级。与momelotinib联合的队列中，脾脏体积缩小和症状改善明显，且贫血指标保持稳定。2025年6月，FDA授予TP-3654用于中高危MF患者的快速通道资格。

结论与未来方向

PIM1激酶在MPN病理中发挥核心作用。在致癌性JAK/STAT信号下游，PIM1的组成性过表达使其从瞬时生理调节因子转变为恶性细胞存活、克隆扩增和疾病进展的持续驱动因素。PIM1通过稳定MYC、激活mTORC1、抑制BAD依赖性凋亡、重编程HIF-1α以及促进TGF-β纤维化信号，参与MPN的多种临床表现。PIM1在维持ruxolitinib持续细胞中的作用为其临床评估提供了明确依据。早期临床数据表明，联合抑制PIM1和JAK2具有可行性和良好的耐受性，可能实现比JAK2抑制剂单药更深的分子缓解。未来研究应聚焦于：识别预测PIM1抑制剂敏感性的生物标志物；通过临床前和转化研究优化PIM1抑制剂与JAK2、BET或mTOR抑制剂的组合方案；并评估PIM1抑制在ruxolitinib难治性MF和post-MPN sAML等高风险人群中的疗效。