《International Journal of Obesity》：Indirect comparative efficacy and safety of tirzepatide vs semaglutide for the treatment of obesity or overweight in patients without type 2 diabetes
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背景/目的：替尔泊肽（Tirzepatide）是一种每周一次、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（RA），用于肥胖治疗。本间接治疗比较（ITC）评估了替尔泊肽与GLP-1受体激动剂司美格鲁肽（Semag
摘要专业翻译
背景/目的：替尔泊肽（Tirzepatide）是一种每周一次、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（RA），用于肥胖治疗。本间接治疗比较（ITC）评估了替尔泊肽与GLP-1受体激动剂司美格鲁肽（Semaglutide）的相对疗效和安全性。
研究对象/方法：研究人员进行了经调整（针对性别，以及性别和种族）和未经调整的间接治疗比较（ITC），通过安慰剂作为共同对照，比较了替尔泊肽5、10和15?mg/周与司美格鲁肽2.4?mg/周，均联合低热量饮食和增加体力活动，在主要试验终点（STEP 1为第68周；SURMOUNT-1为第72周）时，针对肥胖（体质指数BMI?≥?30?kg/m2）或超重（BMI?≥?27?kg/m2）且合并≥1种肥胖相关并发症（ORC）、无2型糖尿病（T2D）的成人患者进行比较。
结果：在疗效估计目标（efficacy estimand）的未经调整ITC中，替尔泊肽10和15?mg在体重减轻（?5.10?kg [?6.63, ?3.57]，?6.50?kg [?8.03, ?4.97]）、达到≥10/15/20%体重减轻的参与者比例、BMI（?1.87?kg/m2 [?2.43, ?1.31]，?2.37?kg/m2 [?2.93, ?1.81]）、腰围（?5.25?cm [?6.69, ?3.81]，?5.75?cm [?7.19, ?4.31]）、糖化血红蛋白（HbA1c）（?0.08% [?0.13, ?0.03]，?0.10% [?0.15, ?0.05]）和空腹血糖（FPG）（?1.69?mg/dL [?3.36, ?0.02]，?2.52?mg/dL [?4.19, ?0.85]）方面较司美格鲁肽显示出统计学显著改善。替尔泊肽5?mg在这些结局中显示出较司美格鲁肽更大改善的非显著趋势。所有替尔泊肽剂量在舒张压降低（?1.90?mmHg [?3.19, ?0.61]，?2.40?mmHg [?3.69, ?1.11]，?1.30?mmHg [?2.59, ?0.01]）和高密度脂蛋白（HDL）升高（3.80% [1.23, 6.37]，5.40% [2.83, 7.97]，5.00% [2.43, 7.57]）方面均显示出统计学显著更优的结果。在报告身体成分的参与者中，替尔泊肽15?mg在身体成分方面较司美格鲁肽显示出统计学显著改善，体脂百分比降低（?3.50% [?6.66, ?0.34]），瘦体重百分比增加（3.40% [0.40, 6.40]）。调整与未调整比较的结果总体一致。替尔泊肽和司美格鲁肽的安全谱总体相似。
结论：在本针对无T2D、肥胖或超重且合并≥1种ORC成人肥胖治疗的ITC中，与司美格鲁肽相比，替尔泊肽10或15?mg与体重减轻、身体成分及多项心脏代谢危险因素的改善相关，且安全谱总体相似。
论文解读文章
一、研究背景与问题
肥胖是一种受遗传、表观遗传、社会经济和文化因素影响的复杂、多因素、复发性疾病，可导致2型糖尿病（T2D）、心血管疾病（CVD）、高血压、骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）和过早死亡等多种相关并发症。自1990年以来，全球肥胖患病率已增长一倍以上；2022年，超过8.9亿成年人被诊断为肥胖，约占全球成年人的16%。肥胖治疗选择包括行为干预、饮食调整和体力活动计划的组合。对于需要额外治疗措施的患者，可考虑肥胖管理药物（OMMs）或减重/代谢手术。
在OMMs中，司美格鲁肽2.4?mg每周一次（QW）是胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（RA），替尔泊肽QW是葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和GLP-1受体激动剂。两者均已在多个地区获批，联合低热量饮食和增加体力活动，用于肥胖（BMI?≥?30?kg/m2）或超重（BMI?≥?27?kg/m2）且合并≥1种肥胖相关并发症（ORC）（高血压、血脂异常、OSA或CVD）的成人体重管理。
替尔泊肽5、10和15?mg QW及司美格鲁肽2.4?mg QW（均联合饮食和运动）在其关键试验SURMOUNT-1（72周）和STEP 1（68周）中分别显示出较安慰剂在体重方面统计学显著且持续的降低。近期发表的头对头开放标签研究SURMOUNT-5直接比较了替尔泊肽最大耐受剂量（MTD）（10或15?mg）与司美格鲁肽MTD（1.7或2.4?mg）用于肥胖治疗，结果显示替尔泊肽在体重和腰围降低方面较司美格鲁肽具有统计学显著更大的改善。
然而，既往间接证据存在局限：一项回顾性队列研究虽比较了替尔泊肽和司美格鲁肽，但未区分不同替尔泊肽剂量；一项间接治疗比较（ITC）仅关注体重减轻结局（体重减轻百分比和达到≥5%体重减轻的患者比例）；网络荟萃分析（NMA）虽纳入多种GLP-1受体激动剂或其他OMMs，但纳入更广泛的治疗增加了试验间的异质性和结果的不确定性。因此，需要一项聚焦于各获批剂量的全面间接比较，以提供更整体的两种治疗在不同剂量最优使用下的疗效和安全性对比。
二、研究设计与方法
本研究采用未调整的Bucher间接治疗比较（ITC）和匹配调整间接比较（MAIC），通过安慰剂作为锚定共同对照，比较替尔泊肽5、10和15?mg与司美格鲁肽2.4?mg，均联合饮食和运动，使用关键试验SURMOUNT-1和STEP 1的数据。研究人群为肥胖（BMI?≥?30?kg/m2）或超重（BMI?≥?27?kg/m2）且合并≥1种ORC、无T2D的成人（≥18岁）。身体成分结局比较基于接受双能X射线吸收测定法（DEXA）的亚组。所有分析使用R软件4.3.0版本进行。
研究人员首先评估了两项试验在设计、患者基线特征、结局和估计目标定义方面的异质性。两项试验均为双盲、平行组、随机、安慰剂对照、3期跨国试验，研究设计可比。基线特征总体相似，但存在性别（SURMOUNT-1女性67.5%；STEP 1女性74.1%）和西班牙裔参与者比例（SURMOUNT-1为47.8%；STEP 1为12.0%）的差异，因此进行了分别调整性别以及性别和种族的MAIC。身体成分结局因DEXA亚组样本量较小且STEP 1西班牙裔比例极低（5.7%）而未进行MAIC。
三、研究结果
体重减轻结局：在ITC中，替尔泊肽10和15?mg较司美格鲁肽在体重（平均差MD [95% CI]：?5.10 [?6.63, ?3.57] kg和?6.50 [?8.03, ?4.97] kg）和BMI（?1.87 [?2.43, ?1.31] kg/m2和?2.37 [?2.93, ?1.81] kg/m2）降低方面具有统计学显著更大改善。替尔泊肽5?mg较司美格鲁肽显示出较小降低的非显著趋势。ITC结果显示替尔泊肽10和15?mg达到≥10/15/20%体重减轻的几率统计学显著更高。MAIC结果总体相似。
心脏代谢危险因素和腰围：ITC和两种MAIC中，替尔泊肽10和15?mg较司美格鲁肽在腰围降低方面具有统计学显著更大改善（ITC MD [95% CI]：?5.25 [?6.69, ?3.81] cm和?5.75 [?7.19, ?4.31] cm）。ITC中，替尔泊肽10和15?mg较司美格鲁肽在糖化血红蛋白（HbA1c）和空腹血糖（FPG）降低方面具有统计学显著更大改善；MAIC中FPG结果相似，但HbA1c的MAIC未显示统计学显著性。替尔泊肽15?mg在甘油三酯降低方面较司美格鲁肽具有统计学显著更大改善。所有替尔泊肽剂量在高密度脂蛋白（HDL）升高方面均较司美格鲁肽具有统计学显著更大改善。ITC中所有替尔泊肽剂量在舒张压降低方面均具有统计学显著更大改善。
身体成分结局：ITC中，替尔泊肽15?mg较司美格鲁肽在总体脂质量降低和体脂百分比降低方面具有统计学显著更大改善，瘦体重百分比增加方面也具有统计学显著更大改善。替尔泊肽5和10?mg在这些指标上显示出非显著趋势。所有替尔泊肽剂量在内脏脂肪质量降低方面与司美格鲁肽相似。
安全性结局：ITC中，替尔泊肽10和15?mg在胃肠道不良事件（AEs）、恶心AEs和因AE停药方面较司美格鲁肽显示出非显著更高几率趋势，替尔泊肽5?mg显示出非显著更低几率趋势。全因停药方面，ITC中替尔泊肽5?mg较司美格鲁肽具有统计学显著更低几率；MAIC（调整性别和种族）中所有替尔泊肽剂量均具有统计学显著更低几率。
四、讨论与结论总结
讨论部分：既往直接和间接比较要么研究最大耐受剂量（MTD），要么仅关注体重减轻结局，或纳入多种其他治疗。本研究比较了替尔泊肽各获批剂量，并探索了体重减轻以外的结局，重点关注心脏代谢危险因素和身体成分。替尔泊肽10和15?mg较司美格鲁肽在体重减轻、心脏代谢危险因素和身体成分方面显示出更优疗效，安全谱总体相似。结果与SURMOUNT-5头对头试验一致，支持替尔泊肽相对司美格鲁肽的疗效优势。研究优势包括使用双盲随机对照试验（RCT）数据减少偏倚、进行异质性评估确保试验可比性、采用Bucher ITC和MAIC两种统计方法增强结论可靠性，以及同时报告疗效和治疗方案估计目标结果。局限性包括仅聚焦两项关键试验导致证据基础较小、某些结局因数据缺失无法分析、时间点不完全一致（第72周vs第68周）、身体成分结局基于较小样本量的亚组分析，以及安全性数据收集可能存在差异。
结论翻译：在本基于SURMOUNT-1和STEP 1的ITC中，替尔泊肽10和15?mg在疗效结局方面较司美格鲁肽显示出有意义的改善，而替尔泊肽5?mg显示出与司美格鲁肽2.4?mg相似的特征。此外，所有剂量的替尔泊肽均显示出与司美格鲁肽2.4?mg总体相似的安全谱。调整两项试验间女性和西班牙裔参与者比例差异的MAIC显示出与Bucher ITC总体相似的结果，疗效结果在疗效和治疗方案估计目标分析中相似。总之，这项严格比较提供了替尔泊肽10和15?mg相对于司美格鲁肽2.4?mg在无T2D、肥胖或超重且合并≥1种ORC参与者体重管理中具有相当或更优临床疗效和相似安全性的证据。这些结果与SURMOUNT-5头对头试验的发现一致，支持替尔泊肽10和15?mg相对于司美格鲁肽2.4?mg在实现体重减轻、改善身体成分和应对ORC多种心脏代谢危险因素方面的相对优势。
