功能性水凝胶用于可穿戴与植入式神经接口：材料、性能及应用

《Gels》：Functional Hydrogels for Wearable and Implantable Neural Interfaces: Materials, Properties, and Applications

　　

功能性水凝胶越来越多地被应用于神经接口领域。作为亲水性聚合物网络，它们兼具组织般的柔软度、可调的导电性和粘附性，从而在单一材料中缓解了传统刚性电极的两项根本局限：一是驱动慢性异物反应的力学失配，二是导致界面阻抗升高的电学失配。本综述围绕功能性水凝胶的核心界面性能——生物相容性、粘附性以及界面阻抗/导电性展开讨论，并重点阐述了这些要求在皮肤贴附的可穿戴器件与植入式器件之间的差异。随后详细介绍了它们在神经记录、电刺激和超声神经调控、以及外部设备与机器人控制中的应用。最后总结了关键挑战与未来机遇，包括凝胶化控制、长期体内稳定性、与机器人硬件的集成以及临床转化。随着该领域的不断推进，功能性水凝胶有望成为下一代神经接口的核心平台。

1. 引言

神经接口是记录神经系统电活动并对其施加刺激的器件，支撑着脑机接口（BMI）、神经假体和闭环神经调控疗法等一系列前沿医疗技术。传统金属和硅基电极与生物组织之间存在根本性的物理性质差异，主要体现在力学失配和电学失配两个方面。力学失配源于模量差异：神经组织的弹性模量在数百帕到几千帕量级，而金属和硅电极的刚度高出约10⁶–10⁹倍，持续的微动会在界面处产生剪切应力，引发急性炎症并最终导致慢性异物反应（FBR）和胶质瘢痕形成。电学失配则源于电荷载流子类型不同：金属通过电子传导，而组织通过离子传导，两者间的电荷交换不畅导致界面阻抗升高，需要更高的刺激电压并降低信噪比（SNR）。功能性水凝胶作为一种理想的替代材料，能够同时解决这两种失配问题。与其他软材料相比，水凝胶能够在柔软的含水骨架上自由整合导电性、组织粘附性和刺激响应性等高级功能，这是其最突出的优势。水凝胶的性能主要由交联方式和导电机理决定：交联分为物理交联和化学交联；导电性则通过离子传导和电子传导两条途径实现，其中混合离子-电子传导方式因其能在组织信号与电子器件之间实现近乎理想的介导而备受关注。本综述的特色在于，将生物相容性、界面粘附性和界面阻抗/导电性这三项核心性能指标在可穿戴与植入式两种场景下进行综合比较，并覆盖从生物信号记录、神经调控到外部设备和机器人控制的广泛应用，从中揭示出一个超越单个研究的工程洞见：即液态前驱体注入后原位凝胶化的共形接触策略，是决定界面性能的关键因素，其重要性甚至超过导电机理本身的选择。

2. 神经接口用水凝胶的关键参数

2.1. 生物相容性

生物相容性指材料在与生物组织或皮肤接触时可靠执行预定功能而不引起有害不良反应的能力。可穿戴器件主要需防止局部刺激性皮炎和过敏性接触性皮炎，而植入式器件的核心挑战在于控制全身性的异物反应（FBR）级联过程。水凝胶凭借高含水量、柔软的组织样一致性和亲水性表面，在这两个应用领域均展现出显著优势。

对于皮肤贴附的水凝胶，其生物相容性主要由材料的化学纯度和组成决定。未完全聚合的残留交联剂可能成为强效皮肤刺激物和过敏原，而天然聚合物如丝素蛋白、明胶、壳聚糖和海藻酸钠等则相对较少此类问题。合成聚合物可通过控制交联密度和增塑剂含量实现低模量与强皮肤粘附力的兼顾。这类可穿戴水凝胶的生物相容性通常通过MTT细胞毒性试验和皮肤斑贴试验来验证。

对于植入式水凝胶，材料和交联结构的设计决定了FBR控制的效果。虽然模量匹配被认为是减轻FBR的主要手段，但水凝胶的多孔网络结构和亲水性表面特性独立于模量，直接干预早期免疫应答。亲水性表面和多孔结构能诱导抗炎性M2表型极化，而疏水表面则促炎。此外，肿胀行为是植入式水凝胶特有的影响长期性能的因素。目前已发展出三种应对策略：物理阻隔水分吸收、使界面耐受体积变化、以及利用体积变化本身。总之，可穿戴水凝胶通过优化交联密度和材料选择来最小化皮肤刺激并确保反复贴附的安全性，而植入式水凝胶则利用相同的变量来实现基于孔隙率、亲水性和表面化学的免疫调节。

2.2. 粘附性

确保神经组织与电子器件界面的长期稳定性是神经接口长期可靠性的关键。水凝胶界面粘附设计主要围绕非共价键合和共价键合两条化学路径展开。

非共价键合包括氢键、离子键、范德华力和机械互锁。虽然单键强度较弱，但其可逆性使其适用于需要无损伤贴附/剥离的应用。在可穿戴应用中，超薄有机水凝胶电极通过非共价键合即可实现高粘附强度。在植入式应用中，仅靠非共价键合的界面存在粘附强度弱且易疲劳的根本限制，需要通过耗散性水凝胶基质和物理锚定的协同设计来克服。

共价键合分为静态共价键和动态共价键。在组织表面形成共价键需要水凝胶携带互补基团并置换界面水分子。静态共价键提供永久性但无法无损伤移除，动态共价键则能快速交换实现自修复。在可穿戴应用中，多巴胺化学代表共价粘附策略，但需要考虑粘附强度与可重复使用性之间的权衡。在植入式应用中，化学共价键合几乎是必需的，但面临粘附持久性与术中可重新定位之间的矛盾。一种解决方案是利用时间依赖的协同机制：初始阶段通过非共价键实现即时粘附，随后几小时内逐渐形成共价键，使粘附能量增强至约1268 J/m²。另一种策略是设计可在谷胱甘肽（GSH）刺激下实现无损伤剥离的材料，将静态共价键的稳健性与动态共价键的反应性相结合。

2.3. 界面阻抗与导电性

神经接口需要高效的电荷转移。生物组织通过离子传导电流，而常规电极材料通过电子传导，这种电荷载流子类型的失配导致了高阻抗的电化学双电层。该问题可通过两个途径解决：通过电极几何形状和界面接触设计物理性地降低阻抗，以及通过水凝胶自身的导电机理化学性地提高导电性。

界面阻抗常用等效电路模型来描述。电容分量与有效接触面积成正比，因此电极厚度和表面积是决定阻抗的主要几何变量。微观空气间隙的存在会显著增加阻抗，而降低间隙厚度的关键在于水凝胶能否无间隙地贴合组织表面的细微凹凸和曲率。

水凝胶的导电性可分为三类：离子导电水凝胶通过离子在含水基质中的迁移实现导电，其导电性由离子浓度和迁移率决定，可通过浸泡法或直接混合法制备；电子型和混合导电水凝胶依靠共轭聚合物的离域π电子沿主链运动实现导电，通过微观结构调控可进一步提高导电性；填料基纳米复合水凝胶通过将碳基填料、金属纳米颗粒或MXene分散在绝缘水凝胶基质中，在超过逾渗阈值后形成连续电子传输通路。这三种策略在代表性材料、制备工艺和可达导电性范围上各有不同，为神经接口设计提供了选择依据。选择哪种策略不应仅取决于导电性的峰值，而应遵循主导需求：当电荷注入密度是关键时，优先选用导电聚合物基质；当长期力学顺应性是关键时，优先选用离子型或轻填充网络；当界面需承受大幅反复变形时，填料的取向及其与主体聚合物的界面结合比静态导电性更为重要。跨越多类别的混合设计和共形接触策略也是重要的考量因素。