STELLAR-311：zanzalintinib对比everolimus治疗晚期神经内分泌肿瘤的随机II/III期研究

《Future Oncology》：STELLAR-311: a randomized phase II/III study of zanzalintinib versus everolimus in advanced neuroendocrine tumors

　　

晚期神经内分泌肿瘤（NETs）患者尽管使用现有疗法，包括分子靶向药物，仍预后不佳。Zanzalintinib是一种新型小分子多激酶抑制剂，可抑制包括TAM激酶（TYRO3、AXL、MER）、MET和血管内皮生长因子受体（VEGFR）在内的多种激酶，这些激酶在致癌过程中发挥重要作用。在临床试验中，zanzalintinib在多种实体瘤类型中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和一致的安全性特征。STELLAR-311是一项全球性、随机、开放标签、II/III期试验，评估zanzalintinib与everolimus在晚期NETs患者中的疗效和安全性。将入组年龄≥18岁的成人，患有局部晚期/不可切除或转移性、分化良好、1–3级胰腺来源（pNET）或胰腺外来源（epNET；胃肠道、肺、胸腺或其他）NETs。pNETs或非功能性epNETs患者可以未接受治疗或既往接受过至多一线治疗（不包括生长抑素类似物）；功能性epNETs患者必须既往接受过一线治疗。主要终点是由盲态独立中心审查（BICR）评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期；研究者评估的PFS；BICR和研究者评估的客观缓解率、缓解持续时间和疾病控制率；安全性；以及生活质量。临床试验注册 www.clinicaltrials.gov 标识符为 NCT06943755。

根据该论文，STELLAR-311为一项正在进行的全球、随机、开放标签、II/III期试验设计文章，原文未报告临床疗效或安全性结果。以下解读依据原文浓缩。

研究背景
神经内分泌肿瘤（NETs；源于神经内分泌细胞的罕见异质性肿瘤）最常起源于胃肠道（GI）、肺和胰腺，也可源于任何器官。近年发病率上升，尤其局部和低级别NETs，主要与检测、诊断和分类进步有关。NETs按起源分为胰腺（pNET）和胰腺外（epNET），约10–40%为功能性。原发部位影响预后，肺和胰腺来源远处转移患者较小肠NETs生存更差。肿瘤相关症状可长期存在，导致健康相关生活质量（HRQoL）受损并增加死亡风险。血管生成在NET发病中起关键作用，血管内皮生长因子（VEGF）促进NET进展和转移；VEGF在pNET和epNET中表达，强表达与更差生存相关；胃肠道NET和pNET中VEGFR₂和VEGFR₃表达增加。II/III期试验荟萃分析显示抗VEGF酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）在NETs中有抗肿瘤活性。临床前数据表明MET激活参与刺激NET生长并介导抗VEGF治疗耐药，MET肿瘤表达与pNET总生存期（OS）降低相关。NETs管理需多学科，治疗决策基于分期、肿瘤负荷、肿瘤特征、患者因素和既往治疗。大多数晚期NETs一线标准治疗为生长抑素类似物（SSAs），进展后选择包括分子靶向治疗、放射性标记SSAs和化疗，且pNET与epNET不同：pNET可用mTOR抑制剂everolimus、多靶点TKIs sunitinib和cabozantinib、¹⁷⁷Lu-DOTATATE及化疗；epNET可用cabozantinib和everolimus及¹⁷⁷Lu-DOTATATE。尽管诊断和治疗进步，晚期NETs仍多不可治愈、预后差，现有治疗并非适合所有患者且有耐受性问题，存在未满足需求；同时缺乏抑制VEGF与mTOR信号通路靶向治疗之间的临床比较数据。基于这些未满足需求、生物学合理性及zanzalintinib在其他实体瘤中的鼓励性临床经验，研究人员启动STELLAR-311。

研究人员开展的研究
STELLAR-311（NCT06943755）为全球、开放标签、随机、II/III期试验，评估zanzalintinib与everolimus在局部晚期或转移性NETs患者中的疗效和安全性。zanzalintinib是新型口服小分子多激酶抑制剂，抑制TAM激酶（TYRO3、AXL、MER）、MET和VEGF受体，这些激酶参与肿瘤细胞增殖、转移、血管生成、耐药和抗肿瘤免疫逃逸。作者结论指出，zanzalintinib可能为晚期NETs患者提供新治疗选择，无论起源部位、生长抑素受体表达水平和功能状态；STELLAR-311是首个在该 setting 将VEGF通路多靶点抑制剂与mTOR抑制剂随机比较的研究，结果有潜力通过帮助优化口服治疗选择来为未来治疗决策提供信息。

关键技术方法（不超过250字）
该研究采用全球、随机、开放标签、适应性II/III期设计。计划入组约440例，1:1随机接受zanzalintinib或everolimus，均口服每日一次。随机通过交互式应答技术（IRT）中心进行，采用置换区组设计；分层因素为原发肿瘤部位（pNET vs epNET）、既往肽受体放射性核素治疗（PRRT；是 vs 否）、肿瘤分级（1级或典型类癌 vs 2或3级不典型类癌）。II期约120例，若预设Go/No-Go无效性分析支持继续，则追加320例；epNET入组上限60%，pNET目标40%且最高50%。主要终点为盲态独立中心审查（BICR）评估的无进展生存期（PFS），采用Kaplan–Meier和Cox比例风险模型。研究队列来自美国、澳大利亚、奥地利、巴西、加拿大、法国、德国、香港、意大利、墨西哥、荷兰、波兰、波多黎各、韩国、西班牙、台湾和英国等站点。

研究结果
原文未报告STELLAR-311的疗效或安全性结果；以下按原文小标题总结其通过文献综述、临床前研究、早期临床试验及方案设计得出的内容，而非本试验结果。
1 Introduction
1.1 Disease overview and management：通过疾病概述和管理综述，得出NETs罕见、异质，VEGF和MET通路与进展、耐药和预后相关，现有治疗存在未满足需求。
1.2 Mechanism of action of zanzalintinib：通过临床前数据和机制图，得出zanzalintinib抑制TAM、MET和VEGFR，减少肿瘤细胞增殖和血管生成，在异种移植模型中呈剂量依赖性肿瘤生长抑制；其激酶抑制谱与cabozantinib相似，但药代动力学更优，半衰期更短且优先分布于肿瘤。
1.3 Clinical data with zanzalintinib：通过I期STELLAR-001及III期STELLAR-303等临床试验，得出zanzalintinib单药或联合免疫检查点抑制剂在多种实体瘤中显示抗肿瘤活性和一致安全性；常见不良事件包括高血压、恶心和腹泻，与VEGFR-TKIs已知安全性一致；STELLAR-303中zanzalintinib联合atezolizumab较regorafenib在既往治疗转移性结直肠癌中显著改善OS，安全性可控。
2 Methods
2.1 Study design and treatment：通过研究设计，STELLAR-311为全球开放随机II/III期，everolimus为对照，1:1随机，允许BICR确认进展后从everolimus交叉至zanzalintinib。
2.2 Eligibility criteria：通过入选标准，入组≥18岁、组织学确诊、局部晚期/不可切除或转移性、分化良好G1–3 pNET或epNET，需可测量病灶和随机前≤12个月影像学进展；既往治疗按原发部位和功能状态限制，排除低分化神经内分泌癌等。
2.3 Endpoints：通过终点定义，主要终点为RECIST v1.1 BICR评估PFS；次要终点包括研究者评估PFS、OS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、安全性和HRQoL。
2.4 Statistical methods：通过统计设计，采用适应性II/III期，Kaplan–Meier法总结时间事件终点，Cox模型估计风险比，缺失数据不插补，可能进行亚组和生物标志物分析。
2.5 Ethics and dissemination：通过伦理与传播安排，研究遵循ICH GCP和赫尔辛基宣言，各站点IRB/IEC批准，患者书面知情同意，独立数据监查委员会监查安全性。
2.6 Study status：通过研究状态说明，STELLAR-311正在入组，站点分布多个国家和地区。
3 Conclusions：通过综合分析，作者认为zanzalintinib可能为晚期NETs提供新选择，STELLAR-311为首个在该 setting 随机比较VEGF通路多靶点抑制剂与mTOR抑制剂的研究，可能帮助优化口服治疗选择。
Article highlights：通过要点总结，再次强调晚期NETs预后差、VEGF受体和MET表达与侵袭性/不良预后相关、zanzalintinib机制、STELLAR-311设计、入组人群、治疗线数、主要终点和正在招募等信息。

讨论部分总结
原文讨论/结论强调，尽管晚期NETs管理取得进展，当前治疗疗效有限且许多患者预后差。zanzalintinib作为新型口服多激酶抑制剂，靶向TAM、MET和VEGF受体，可能提供不受起源部位、生长抑素受体表达和功能状态限制的新选择。STELLAR-311为全球II/III期研究，将zanzalintinib与标准治疗everolimus比较，且为首次在该人群随机比较VEGF通路多靶点抑制剂与mTOR抑制剂，其结果可能为未来治疗决策和口服治疗选择优化提供信息。

研究结论翻译
尽管晚期NETs管理取得重要进展，当前治疗疗效有限，许多患者仍预后差。Zanzalintinib是一种新型口服小分子多激酶抑制剂，可抑制包括TAM激酶（TYRO3、AXL和MER）、MET和VEGF受体在内的多种激酶，可能为晚期NETs患者提供新的治疗选择，无论起源部位、生长抑素受体表达水平和功能状态如何。STELLAR-311是一项全球II/III期研究，旨在评估zanzalintinib与标准治疗everolimus在晚期NETs患者中的疗效和安全性。作为首个在该 setting 将VEGF通路多靶点抑制剂与mTOR抑制剂随机比较的研究，STELLAR-311的结果有潜力通过帮助优化这些患者的口服治疗选择来为未来治疗决策提供信息。