慢性口腔黏膜炎症性疾病中的T细胞衰老与免疫衰老：机制与治疗启示

《Journal of Oral Microbiology》：T-cell senescence and immunosenescence in chronic oral mucosal inflammatory diseases: mechanisms and therapeutic implications

　　

背景：口腔黏膜是一道动态屏障。T细胞失调与慢性口腔黏膜炎症性疾病相关，但年龄相关的免疫重塑在这些疾病中的作用尚不明确。 方法：研究人员对PubMed/Medline数据库（1972–2026年）进行了叙述性综述，涵盖口腔扁平苔藓（OLP）、白塞病（BD）和复发性阿弗他口炎（RAS）中T细胞亚群、免疫衰老、耗竭及炎症的相关研究。经筛选后，研究人员综合分析了121篇文献。 结果：疾病特异性模式得以显现。在OLP中，活化的CD8+ T细胞和组织常驻记忆T细胞（Trm）与基底角质形成细胞损伤相关，而衰老的间充质细胞可能通过衰老相关分泌表型（SASP）放大炎症反应。在BD中，Th1/Th17极化、调节性控制减弱及中性粒细胞活化驱动全身性和黏膜性炎症。在RAS中，Th1偏向及CD8+ T细胞反应与上皮损伤相关。关于衰老或耗竭T细胞的直接因果证据仍然有限，尤其在BD和RAS中。 结论：T细胞衰老可能调节疾病进程，但其效应具有情境依赖性，而非普遍驱动因素。衰老相关基质信号在OLP中获得最强支持；在BD和RAS中的证据主要为关联性。靶向衰老的治疗策略仍处于假说生成阶段，且大多停留在临床前水平。

论文主体内容总结

口腔黏膜免疫系统

口咽腔的复杂解剖结构有利于多种微生物的定植。除动态共生的微生物群外，食物颗粒及其抗原、空气污染物等外源性刺激对口腔黏膜稳态构成重大挑战。口腔黏膜屏障的免疫系统能够适应环境应激，在抵御病原威胁的同时维持对共生菌群和无害抗原的耐受，从而防止过度炎症反应。口腔黏膜及固有黏膜免疫系统对维持内环境完整性至关重要。唾液中的黏蛋白、溶菌酶、分泌型免疫球蛋白A（sIgA）、乳铁蛋白和过氧化物酶，以及龈沟液中的IgG、IgM、IgA、溶菌酶和过氧化物酶在调节黏膜免疫中发挥重要作用。调节性T细胞（Treg）和驻留于黏膜组织的T淋巴细胞是黏膜免疫和免疫耐受的组成部分。小鼠模型中CD4⁺ T细胞是牙周炎和口腔黏膜疾病病理的关键介质。小鼠和人类牙龈中驻留的效应CD4⁺和CD8⁺ T细胞产生典型的1型和17型效应细胞因子，包括干扰素-γ（IFN-γ）和白细胞介素-1（IL-1）。咀嚼引起的持续性生理损伤是口腔屏障的重要组织特异性信号，在小鼠模型中，这种机械应激促进支持屏障保护的稳态Th17反应。Th17细胞在真菌免疫监视中的生理作用已被有力证实，但其失调与实验性牙周炎的牙周免疫病理及人类遗传性牙周炎相关。有研究报道牙龈组织中Th17细胞随年龄增长而扩增，但常被引用的衰老研究并未特异性证明牙龈Th17细胞的扩增。

区分免疫衰老、T细胞耗竭与慢性激活

免疫衰老指先天性和适应性免疫的广泛年龄相关重塑，其特征包括胸腺退化、初始T细胞输出减少、记忆T细胞积累、T细胞受体（TCR）库多样性丧失以及多种细胞类型中出现衰老相关分泌表型（SASP）。T细胞耗竭是在慢性抗原刺激（如持续性病毒感染或肿瘤）背景下出现的进行性T细胞功能障碍状态，其特征为抑制性受体（如PD-1、TIM-3、LAG-3）的持续表达、效应功能进行性丧失以及代谢和转录程序的改变。耗竭在一定程度上可通过阻断抑制通路逆转，而免疫衰老基本不可逆。慢性激活指持续性T细胞刺激而未得到缓解，活化细胞可能表达CD69、CD38或HLA-DR等标志物并持续产生炎症介质。这三种过程并非相互排斥，在OLP、BD和RAS等慢性炎症性疾病中，持续性T细胞激活可能加速免疫衰老，而衰老T细胞可能更易发生耗竭。

适应性免疫系统的衰老：超越CD4⁺ T细胞和Tregs

随着年龄增长，初始T细胞数量下降，记忆群体扩增，TCR多样性收缩。慢性抗原暴露可进一步塑造高度分化或衰老相关T细胞群体的积累。CD4⁺亚群和调节性T细胞的变化在个体和疾病情境中具有异质性；Treg频率增加并不必然意味着抑制功能保留。研究表明Treg功能缺陷在自身免疫性疾病发病机制中起重要作用。自然发生的Treg数量和功能随年龄增长而增加，这种年龄相关的Treg升高与多种癌症和免疫应答受损相关。衰老对CD8⁺ T细胞影响深远：老年个体循环初始CD8⁺ T细胞的损耗比初始CD4⁺ T细胞更显著，衰老CD8⁺ T细胞增殖能力下降、细胞毒功能减弱、感染后产生稳健记忆应答的能力受损。自然杀伤（NK）细胞虽属固有免疫细胞，但其表型、增殖能力和稳态的年龄相关变化已有报道。组织常驻记忆T细胞（Trm）是终末分化的T细胞群体，永久驻留于外周组织（包括口腔黏膜），在抗原再遇时提供快速局部免疫应答，但其在炎症组织中的持续存在也可能导致慢性炎症和自身免疫性疾病复发。

T细胞库和功能的年龄相关改变

实验性小鼠模型研究表明，CD4⁺和CD8⁺ T细胞应答随年龄增长出现显著缺陷。衰老小鼠在感染后无法引发强烈且持续的CD8⁺ T细胞记忆应答。衰老CD4⁺ T细胞的内在缺陷限制初始激活事件，显著损害B细胞增殖和分化。初始T细胞的绝对和相对数量随年龄增长进行性下降，初始CD8⁺ T细胞的损耗尤为显著。胸腺退化的影响与T细胞功能缺陷的年龄相关获得密切相关。在口腔黏膜疾病背景下，OLP被定义为T细胞介导的慢性炎症性疾病；BD的发病机制以Th1/Th2和Th17/Th1比例失衡、细胞毒CD8⁺ T细胞增加和Treg减少为特征；RAS的发病率同样与外周T细胞衰老相关。

口腔黏膜疾病与T细胞免疫的疾病特异性关系

OLP、BD和RAS代表了三种临床和免疫学上截然不同的模式：OLP为慢性上皮界面炎症，BD为伴复发性口腔受累的全身性血管炎，RAS为复发性自限性溃疡。自身抗体主导性疾病（如寻常型天疱疮和黏膜类天疱疮）不在本综述范围内。

口腔扁平苔藓（OLP）

OLP被认为是皮肤黏膜扁平苔藓的口腔表现，约70%的经典皮肤扁平苔藓患者出现口腔表现。OLP的免疫发病机制主要由细胞介导的细胞毒性驱动，尤其涉及细胞毒T淋巴细胞。细胞毒T细胞浸润基底膜区导致基底角质形成细胞凋亡和基底膜破坏。OLP相关的大多数T细胞由CD4⁺辅助T细胞和CD8⁺细胞毒T细胞组成，淋巴细胞浸润以T细胞为主，活化的CD8⁺ T淋巴细胞定位于上皮内并邻近受损的基底角质形成细胞。CD4⁺ T细胞分泌白细胞介素-2（IL-2）和干扰素-γ（IFN-γ），进一步促进细胞毒CD8⁺ T细胞诱导的角质形成细胞凋亡。CD8⁺组织常驻记忆T细胞（Trm）通过释放TNF、IFN和IL-17等细胞因子影响OLP的生物学过程，其存在与OLP临床亚型密切相关。免疫荧光研究证实CD8⁺ Trm细胞在非糜烂性OLP（NEOLP）和糜烂性OLP（EOLP）中均存在，且在EOLP中丰度显著更高。CD8⁺ Trm细胞被认为是糜烂性病变复发的重要促进因素。此外，免疫组织化学分析显示OLP患者上皮下层衰老间充质细胞显著增加。细胞间通讯分析（CellChat）表明，衰老间充质细胞通过CXCL12-CXCR4信号轴激活和招募CD8⁺ T细胞和NK细胞。体外研究表明，间充质细胞分泌的衰老相关因子可刺激T细胞和NK细胞活化，从而促进上皮细胞衰老和细胞毒性。衰老间充质细胞积累及其SASP可能是OLP发病的关键驱动因素。除CXCL12-CXCR4轴外，CCR5-CCL5轴介导CD8⁺ T细胞和Th1细胞向炎症部位的招募，CCR7-CCL19/CCL21参与T细胞向淋巴组织的归巢，CXCR3-CXCL9/10/11轴对Th1细胞招募至关重要且在OLP病变中上调。

白塞病（BD）

BD是一种慢性、罕见的累及多系统的疾病，以自身免疫和炎症特征为特征，表现为眼部受累、复发性生殖器和口腔溃疡、皮肤症状、关节炎以及神经系统、胃肠道和血管系统的潜在受累。BD患者细胞因子谱显示Th1细胞因子占优势，可能促进中性粒细胞和内皮细胞活化。Th17细胞是独立于Th1和Th2谱系的辅助T细胞亚群，通过诱导IL-17、IL-21、IL-22和IL-26等细胞因子调节炎症反应。在活动期BD中，循环Th17细胞比例及其产生IL-17的能力显著升高，而缓解期Th17水平显著降低。Th17/Th1和Th17/Treg的平衡是BD炎症活动的关键调节因素。Treg细胞可在IL-1或IL-2等细胞因子作用下转分化为Th17细胞，而缓解期Th17水平的下降被认为源于Th17细胞向Treg细胞的转分化。IL-21刺激初始CD4⁺ T细胞可促进Th17和Th1亚群分化，同时降低外周循环中Treg细胞比例。Tγδ细胞通过识别BD患者口腔黏膜溃疡中存在的微生物产物浸润微生物存在部位，并通过分泌IFN-γ或IL-4影响适应性免疫应答。T细胞通过产生促炎细胞因子（尤其是Th17细胞分泌的IL-17）介导中性粒细胞活化。TNF-α在免疫应答中发挥核心作用，可诱导高度活化的效应T细胞凋亡，并对Treg细胞产生双向效应。HLA-B*51等位基因是BD的突出风险因素，在向CD8⁺ T细胞呈递肽段中发挥关键作用。CD8⁺ T细胞分泌IL-17、IL-8和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等多种细胞因子，增强中性粒细胞活化。BD通常在患者三四十岁时出现，随年龄增长，疾病活动度通常下降。年龄标准化死亡率尤其在年轻男性中有所上升，而老年男性表现出正常预期寿命。T细胞耗竭在自身免疫和炎症性疾病中可能更为可取。免疫检查点抑制剂在部分癌症中用于缓解T细胞耗竭，但可能诱发血管炎或自身免疫性疾病。反复外源性和/或内源性抗原刺激或免疫衰老可能产生的T细胞耗竭，可能有助于部分BD患者随时间的进行性改善，但该假说需直接实验验证。迟发性BD与早发性BD在临床上具有许多共同特征，但迟发性BD表现出较低的活动度，这可能与年龄相关的免疫系统改变有关。

复发性阿弗他口炎（RAS）

RAS又称复发性阿弗他溃疡（RAU）或复发性口腔溃疡（ROU），是一种慢性、炎症性、溃疡性口腔黏膜疾病，具有周期性、复发性和自限性特征。RAS患者的先天性和适应性免疫应答（包括体液和细胞成分）均失调，表现为中性粒细胞再活化和高反应性、补体成分浓度升高、NK细胞和B淋巴细胞丰度增加，以及外周血中CD25⁺ T细胞和TCR γδ T细胞比例和数量的显著紊乱。大量研究表明Th1型免疫应答在RAS发病机制中起关键作用。RAS患者存在CD4⁺和CD8⁺ T淋巴细胞之间的显著失衡，表现为CD4⁺/CD8⁺比值降低。T细胞通过分泌TNF-α介导上皮细胞损伤，RAS患者唾液中TNF-α水平显著升高。RAS可分为轻型阿弗他溃疡（MiRAS）、重型阿弗他溃疡（MaRAS）和疱疹样阿弗他溃疡（HeRAS）三种主要类型。RAS的发病频率通常随年龄增长而下降。与年轻患者相比，老年个体RAS发病率降低，部分归因于免疫衰老和炎症性衰老。老年人群中，中性粒细胞的趋化和吞噬功能显著降低，初始T细胞与记忆T细胞的比例下降。年龄相关的外周CD4?CD25????FOXP3?调节性T细胞增加可能是RAS在老年人中发病率较低的促成因素之一。

治疗启示：靶向T细胞衰老和免疫衰老

靶向T细胞衰老和免疫衰老的治疗策略正在研究中。衰老细胞清除药物（senolytics）选择性清除衰老细胞，在自身免疫和炎症性疾病的临床前模型中显示出前景；通过清除OLP中经CXCL12-CXCR4轴驱动CD8⁺ T细胞招募的衰老间充质细胞，衰老细胞清除药物可能减轻慢性炎症，但其在口腔黏膜疾病中的应用仍处于实验阶段。调节衰老相关分泌表型（SASP）是另一种策略，靶向SASP特定组分（如IL-6、IL-8或TNF-α）可能减少维持T细胞活化和组织损伤的促炎环境。恢复Th17/Treg平衡对BD尤为重要，促进Treg分化或抑制Th17极化的治疗策略（如IL-21阻断或低剂量IL-2治疗）可能带来获益。免疫检查点调节是一把双刃剑：检查点抑制剂用于逆转癌症中的T细胞耗竭，但可能诱发自身免疫样不良事件；而在BD等自身免疫性疾病中，促进T细胞耗竭（而非逆转）可能在治疗上是可取的。将这些策略转化为临床实践面临实质性障碍，包括缺乏口腔黏膜特异性递送系统、对保护性免疫的潜在脱靶效应，以及需要生物标志物来识别最可能获益的患者。