衰老大脑中的神经能量灵活性：细胞机制与饮食诱导的代谢转换

《Ageing Research Reviews》：Neuroenergetic Flexibility in the Aging Brain: Cellular Mechanisms and Diet-Induced Metabolic Switching

　　

神经能量灵活性将脑能量适应应用于衰老研究
代谢转换是更广泛神经能量适应的组成部分
饮食诱导的转换使脑能量代谢超越葡萄糖
线粒体可塑性支持对代谢应激的适应
系统框架将代谢适应与脑衰老联系起来

引言
衰老伴随着脑能量代谢的渐进性改变，这可能降低脑匹配能量供给与变化功能需求的能力。脑葡萄糖代谢下降是最 consistently reported 代谢变化之一，可在衰老和神经退行性疾病中在明显认知障碍之前发生（Jensen et al., 2020, Lv et al., 2025）。然而，葡萄糖代谢减少不应被解释为神经元能量产生的单一缺陷。年龄相关的代谢脆弱性可能源于底物供给与利用、线粒体能力以及神经元-胶质细胞和神经血管协调之间的相互变化的交互作用。重要的是，替代底物利用的持续存在，特别是酮体代谢，表明衰老并不必然消除使用不同燃料的能力（Myette-C?té et al., 2022, Na et al., 2025）。因此，年龄相关的代谢脆弱性可能不仅仅反映个别燃料可用性或利用的减少，而是协调多种能量产生通路以维持神经元功能的整体能力的下降。

在本综述中，神经能量灵活性指大脑在维持细胞和功能稳态的同时协调底物利用变化与能量需求变化的能力。因此，该概念超越了底物转换本身，涵盖底物可用性、细胞代谢、线粒体功能、神经血管支持以及功能需求之间的协调。

关于脑衰老和饮食代谢的大部分文献孤立地考察了个别底物、营养素或代谢通路。这些方法建立了重要机制，但对能量条件变化时代谢响应如何协调提供了有限见解。例如，葡萄糖利用、酮体可用性、线粒体活性或神经元-胶质细胞代谢交换的变化可能同时发生，但任何个别变化的功能意义不一定能在不考虑其与更广泛代谢系统相互作用的情况下推断。

另一局限是依赖静态测量，如底物浓度、转运体表达或区域性代谢活性。此类测量描述代谢状态，但对响应代谢挑战的能力提供有限信息。由于神经能量灵活性本质上是动态的，灵活性证据需要考虑底物利用和下游代谢过程在改变的能量条件下如何变化。因此，整合底物利用与线粒体、神经血管和功能响应的挑战型测量可能比孤立的代谢终点提供更强的适应能力证据。

脑代谢灵活性和底物转换并非新的生物学现象，在此前文献中已被广泛研究。Cunnane及其同事广泛研究了脑葡萄糖低代谢以及酮体在衰老和神经退行性疾病期间作为替代脑燃料的能力，为脑能量拯救概念提供了基础（Cunnane et al., 2016）。Mattson及其同事研究了禁食和相关代谢挑战期间的代谢转换，强调了涉及线粒体功能、应激抵抗、自噬和神经可塑性的适应性细胞响应（Mattson et al., 2018）。Magistretti和Allaman强调了神经元-星形胶质细胞代谢偶联在将神经元活动与底物利用和代谢支持联系起来中的重要性（Pierre J. Magistretti and Allaman, 2015）。Dienel进一步强调，脑葡萄糖代谢必须在细胞区室化、底物利用、信号传导、能量学和脑功能的关系中被解读（Gerald A. Dienel, 2019）。

本综述并未提出这些过程为新事物，也未将底物转换视为先前未被识别的生物学现象。相反，它使用神经能量灵活性这一术语作为整合框架，考察这些已确立的组分是否在能量条件变化时以协调方式运作。在此框架中，底物转换代表代谢适应性的一个组成部分，而神经能量灵活性指底物可用性与递送、细胞利用、线粒体加工、神经元-胶质细胞相互作用、神经血管支持和功能需求之间的协调关系。因此，本综述的主要贡献并非识别新的代谢通路，而是将已确立的机制综合为可检验的系统水平框架，从而区分底物利用的可测量变化与协调的适应能力。

生酮饮食、间歇性禁食和热量限制尤为相关，因为它们有意改变全身代谢状态同时激活营养感知、线粒体和细胞应激响应通路（Ntsapi and Loos, 2016; Zhao et al., 2022）。因此，它们为检验改变的底物可用性是否伴随协调的代谢和功能适应提供了有用的实验背景。以下各节首先建立脑能量代谢的生物学基础，然后定义神经能量灵活性，考察衰老如何限制此适应能力，并评估可能修改此适应能力的细胞机制和饮食干预。

脑能量代谢：系统概述
脑具有异常高的能量需求，依赖代谢底物的持续供给以维持神经元活动、突触通信和细胞维护。由于其能量代谢受限于有限的能量储备，维持功能需要在神经元、胶质细胞、血管网络和关联代谢通路之间协调调节底物供给和利用。这些系统并非作为独立组分运作。

定义神经能量灵活性
神经能量灵活性可通过考察大脑如何响应变化的能量条件调整底物利用和相关代谢过程来操作化。灵活性并非代表单独的代谢通路，而是反映底物可用性、转运、细胞代谢、线粒体功能以及功能需求之间的协调相互作用。本节区分代谢转换与更广泛的代谢适应性，定义代谢。

衰老相关的神经能量灵活性下降
衰老与脑能量代谢多个组分的协调改变相关，包括葡萄糖利用、线粒体功能、替代底物代谢、神经元-胶质细胞代谢支持和神经血管调节。这些变化在脑区域、细胞类型和代谢状态之间具有异质性，因此不能归因于单一年龄相关代谢缺陷。重要的是，个别代谢能力的持续存在并不。

代谢转换的细胞机制
代谢转换依赖于底物可用性、细胞间代谢交换、线粒体利用和细胞内能量感知通路的协调调节。转换并非代表单一通路或分子事件，而需要这些机制以协调方式运作，使得底物供给的变化可转化为细胞能量产生的适当变化。因此，以下各节集中于细胞和。

饮食诱导的代谢转换
饮食干预如生酮饮食、间歇性禁食和热量限制改变底物可用性并施加独特的代谢挑战，激活底物转换和细胞适应性响应（Hernandez et al., 2020）。因此，这些干预为考察衰老期间的代谢适应性提供了实验背景。在碳水化合物限制或禁食期间，循环底物可用性的变化改变了葡萄糖、。

跨生物系统的实验证据
在实验系统中，证据形成生物层次而非统一的证据体。细胞研究建立神经元和胶质细胞可利用替代底物并确定影响线粒体和神经元功能的机制。动物研究将这些发现扩展到完整有机体，使代谢、血管、炎症和行为响应能够一起考察。人类和基于影像的方法提供更高的转化相关性。

临床和转化证据
临床和转化研究提供了饮食干预可在人类中改变底物可用性和脑能量代谢的证据。生酮饮食、中链甘油三酯（MCT）补充、间歇性禁食和热量限制在代谢效应和干预特征上有所不同，但每种都能修改能量底物可用性或利用。本节考察人类证据，特别关注代谢结果。

未来方向
未来研究应从主要静态测量和孤立代谢通路转向能够解析底物利用如何随时间和跨细胞与生理背景变化的方法。应优先确定代谢信号如何跨神经元、胶质细胞、线粒体、血管和全身区室协调。新兴证据还表明葡萄糖代谢可能作为调控信号发挥作用，此外。

结论
神经能量灵活性提供了系统水平框架，用于理解大脑如何适应变化的生理和代谢条件调整其能量代谢。跨细胞、动物、影像和临床研究的证据表明，此能力涉及底物利用、线粒体代谢、神经元-胶质细胞代谢偶联以及神经血管和全身过程的协调相互作用。然而，个别组分的证据明显。

资金
无

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