复发性胶质母细胞瘤中的巨噬细胞-间充质细胞通讯：治疗策略的新视角

《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer》：Macrophage-mesenchymal crosstalk in recurrent glioblastoma: a perspective for therapeutic strategies

　　

摘要

胶质母细胞瘤（GBM）仍然是最致命的癌症之一，尽管接受标准治疗，几乎所有患者仍会出现复发。然而，支配复发的生物学机制仍未完全阐明。越来越多的证据表明，复发不仅由肿瘤内在耐药性驱动，还由肿瘤细胞可塑性与肿瘤微环境（TME）之间的动态互惠相互作用所驱动。

在此，我们将这些动态相互作用整合到一个统一的生态学框架中，在该框架中，治疗压力诱导神经前体-间质转化（PMT），这是一种与侵袭性增加、炎症信号传导和治疗耐受性相关的表型转变。间质肿瘤状态通过促进单核细胞来源巨噬细胞（MDMs）的募集和功能重编程来重塑肿瘤微环境，这些细胞在复发肿瘤中日益富集。反过来，巨噬细胞来源的细胞因子，包括IL-6和TGF-β，以及代谢物如乳酸和胆固醇衍生物，通过免疫代谢相互作用强化间质转录程序并稳定肿瘤细胞状态。

我们强调这种双向交叉对话如何形成巨噬细胞-间质反馈回路，从而维持复发肿瘤生态系统。从根本上说，代谢作为关键的调控层，将免疫极化与肿瘤细胞可塑性联系起来。

最后，我们概述了旨在破坏这一回路的策略，强调同时靶向表型可塑性、巨噬细胞募集和功能以及代谢交叉对话的组合方法。一种回路驱动的视角为设计更有效的抗复发GBM干预措施提供了概念基础。

节选片段

引言——复发作为生态学状态转变

胶质母细胞瘤（GBM）仍然是神经肿瘤学中最为恶性的恶性肿瘤之一，其特征是快速增殖、弥漫性浸润和深刻的肿瘤内异质性。尽管采用多模态治疗策略——包括最大范围手术切除后联合放疗和替莫唑胺化疗——但持久的疾病控制很少实现，肿瘤复发几乎是普遍现象。这些临床现实凸显了一个核心挑战：当前治疗只能延长

复发GBM中的微环境重编程

复发胶质母细胞瘤（rGBM）越来越多地被认识到不仅仅是原发肿瘤的生长，而是一种具有深刻微环境重组的生物学独特的疾病状态。原发性GBM（pGBM）与rGBM之间的比较分析一致显示肿瘤、免疫、血管和代谢区室的协同改变，表明复发反映了一个系统性适应过程而非线性肿瘤演化[7]、[8]、[9]、[10]。

治疗

巨噬细胞-间质反馈回路

rGBM中观察到的协调微环境变化提示存在一种底层的组织原则，而非独立适应事件的集合。

基于这些观察，我们综合了一个概念框架——巨噬细胞-间质反馈回路，以解释互惠的肿瘤-免疫相互作用如何驱动复发疾病的持续和侵袭性。

其核心，该回路可以理解为由

巨噬细胞募集的代谢门控因子

rGBM始终与单核细胞来源巨噬细胞的显著扩增相关，这一过程不能仅由被动免疫浸润解释。相反，越来越多的证据表明，间质状态GBM（MES-GBM）主动构建了一个允许性微环境，以募集、保留和功能程序化外周单核细胞。这一过程通过协调的转录激活、代谢重编程和内皮屏障

肿瘤相关巨噬细胞的免疫代谢重编程

被募集到rGBM微环境中的单核细胞来源巨噬细胞经历深刻的功能重编程。尽管经典的M1/M2框架是一种过度简化，但它仍然是理解巨噬细胞极化趋势的有用启发。越来越多的证据表明，rGBM中的巨噬细胞优先采用肿瘤支持性、免疫抑制性表型。

免疫组织化学分析显示CD163⁺和CD206⁺巨噬细胞是

间质状态的代谢稳定化

向间质表型的转化代表了rGBM的一个定义特征，与增强的侵袭性、治疗抵抗和疾病进展密切相关。尽管神经前体-间质转化（PMT）促进巨噬细胞募集，但越来越多的证据表明浸润的巨噬细胞主动强化和稳定这一谱系状态，从而完成巨噬细胞-间质反馈回路。

而不只是作为下游应答者

巨噬细胞-间质回路的靶向治疗

rGBM的维持不是由单一主导病变，而是由一组耦合、自我强化的过程，包括间质状态稳定化、巨噬细胞的持续募集和重编程以及代谢-血管生态位重塑。在这一系统视角中，当干预仅靶向回路的一个节点时，治疗失败是预期的。因此，有效的策略应旨在通过同时破坏间质可塑性、巨噬细胞

挑战与未解问题

尽管越来越多的证据支持肿瘤可塑性、巨噬细胞募集和代谢重编程之间的互惠相互作用，但仍有几个关键问题未得到解决。

结论与展望

rGBM代表了一个治疗驱动的肿瘤演化的典型例子，其中治疗压力重塑细胞身份、免疫组成和代谢结构。巨噬细胞-间质反馈回路——定义为标准化治疗→神经前体-间质转化→巨噬细胞募集和重编程→间质身份稳定化→加速复发的序列——为治疗失败和频繁的

资金

这项工作得到了以下资助项目的支持：国家自然科学基金（82073096）、湖南省重点研发计划（2024DK2006）、湖南省自然科学基金（2025JJ30039）、芙蓉实验室科研项目（编号：2023SK2085）

生成式AI和AI辅助技术声明

在准备本手稿期间，作者使用ChatGPT协助语言编辑和清晰度改进。作者审阅并编辑了内容，对最终手稿承担全部责任。

利益冲突声明

作者声明，本文章的发表不存在利益冲突。

Jianyu Lu|Rouxi Song|Wei Gao|Minghua Wu