社区2型糖尿病（T2D）快速进展至糖尿病视网膜病变（DR）的简易预测模型：尿液pH、HbA1c与糖尿病病程

《Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity》：Identifying Patients with Rapid Progression to Diabetic Retinopathy in Type 2 Diabetes: A Simple Prediction Model for Community Settings

　　

背景：在基于社区的2型糖尿病（T2D）人群中，糖尿病视网膜病变（DR）进展仍难以预测。本多中心队列研究旨在识别除血糖控制之外的新型代谢危险因素，并开发一种可适配资源条件的模型，用于优先安排DR风险筛查。

方法：研究人员开展了一项前瞻性、多中心研究，纳入2021—2023年中国西北地区（陕西）14家社区卫生服务中心的T2D患者。收集人口学、病史和实验室数据的基线与随访资料。DR由经过培训的视网膜专科医师通过眼底照相和裂隙灯生物显微镜检查进行评估。首先采用10折交叉验证的最小绝对收缩和选择算子（LASSO）惩罚logistic回归识别候选预测因素，随后采用多变量logistic回归构建预测模型。使用受试者工作特征（ROC）曲线分析和自举（bootstrap）内部验证评估模型区分度。采用配对样本Wilcoxon检验分析DR发生前后的临床特征。

结果：在363名完成随访的参与者中，50名（13.77%）发生DR。发生DR的患者糖尿病病程更长、HbA_1c水平更高、血糖控制更差，并且尿液pH升高。多变量logistic回归确定HbA_1c（OR = 1.30）、尿液pH（OR = 2.55）和糖尿病病程（OR = 1.06）为独立危险因素。预测模型显示出中等区分度，表观曲线下面积（AUC）为0.72，bootstrap内部验证后乐观校正AUC为0.693。在配对分析中，DR发生后患者血尿素氮（BUN）和估算肾小球滤过率（eGFR）水平显著更高，血清肌酐（Scr）显著更低（均P < 0.05）。

结论：在该社区队列中，纳入尿液pH、HbA_1c和糖尿病病程的预测模型在识别新发DR高风险个体方面显示出潜力。尿液pH可能作为简单且可及的代谢标志物用于风险分层，而肾功能改变可能反映血糖控制之外的早期全身变化。

关键词：糖尿病视网膜病变进展；尿液pH；代谢预测因素；社区筛查；2型糖尿病；肾脏动态变化

糖尿病视网膜病变（DR）是2型糖尿病（T2D）最常见的微血管并发症，也是全球工作年龄人群视力丧失的主要原因。流行病学研究显示，22.3%的糖尿病患者发生DR，其中6.2%进展为增生型DR（PDR）或糖尿病性黄斑水肿等严重威胁视力阶段。尽管超过90%的DR所致盲可通过早期干预预防，但该病起病隐匿，常导致诊断延迟，给个体、家庭和社会带来显著负担。现有已确立的高危因素包括糖尿病病程长、血糖控制差、HbA_1c升高、高血压、体重指数增加和肾功能受损，但个体间DR发生和严重程度差异较大，部分血糖控制良好且无高血压者仍发生DR，提示尚存未被识别的因素。此外，多数研究聚焦中晚期患者，真正“快速进展”病例及其生物标志物仍稀缺。社区人群可捕捉更广疾病谱，包括未诊断和快速进展病例；而跨区域多中心大队列虽样本量大，却常因人口学、诊断标准和医疗实践差异而存在异质性，且多聚焦较重DR表型。已有预测模型常较复杂，参数多，限制实际应用。因此，研究人员在单一地理区域的社区人群中开展研究，以减少人群异质性，捕捉快速进展至DR的临床特征，并据此开发简单实用的风险预测模型，以促进早期识别快速DR进展高风险个体。

研究人员开展了一项前瞻性、多中心社区队列研究，样本来自2021—2023年中国陕西省西安市14家社区卫生服务中心的T2D患者，共363名完成至少一次随访者纳入分析。随访1—2年中，50名（13.77%）从基线无视网膜病变进展为新诊断DR，为主要结局；多数为轻度或中度非增生型DR（NPDR），仅1例严重NPDR、1例直接进展为PDR。研究识别出HbA_1c、尿液pH和糖尿病病程为独立危险因素，并构建了包含上述三项常规指标的预测模型，表观AUC为0.72，bootstrap内部验证后乐观校正AUC为0.693。配对分析还显示，DR发生后患者BUN和eGFR升高、Scr降低。研究结论提示，该模型在社区人群中识别新发DR高风险个体具有潜力，尿液pH可能作为简单、可及的代谢标志物用于风险分层，而肾功能改变可能反映血糖控制之外的早期全身变化。其重要意义在于：模型仅依赖初级保健中常规、廉价、易得的变量，适合资源有限环境下的社区风险分层和靶向筛查，并可能在高危个体尚处可干预窗口时支持及时干预，从而减轻晚期DR负担。

主要关键技术方法（不超过250字）：该研究为前瞻性、多中心社区队列，样本来自2021—2023年中国陕西省西安市14家社区卫生服务中心的T2D患者，纳入完成随访者。DR由受训视网膜专科医师通过眼底照相和裂隙灯生物显微镜评估。统计上先用10折交叉验证的LASSO惩罚logistic回归筛选候选预测因子，再以多变量logistic回归建模；采用ROC曲线、AUC、敏感性和特异性评价区分度，并以1000次bootstrap进行内部验证；对DR发生前后指标采用配对样本Wilcoxon检验。

研究结果如下。

随访结局及按DR发生的基线特征：共363名参与者完成至少一次随访，其中318名随访一次、45名随访两次。平均年龄68.81岁，男性148名（40.77%），平均糖尿病病程9.3年。随访1—2年中，50名（13.77%）从基线无DR进展为新诊断DR；多数为轻度或中度NPDR，仅1例严重NPDR、1例直接PDR。另有66名参与者出现其他DR状态变化，包括原有DR的消退或进展；其余247名维持稳定非DR状态。将人群分为未发生DR组（NDR）和发生DR组（DDR）后，DDR组糖尿病病程更长（10.96 ± 8.22 vs 7.95 ± 6.57年，P = 0.006），HbA_1c更高（7.88 ± 1.64 vs 7.27 ± 1.51%，P = 0.02），当前及过去6个月血糖控制更差（P = 0.002和P = 0.007）；收缩压虽无显著差异但DDR组偏高；DDR组尿液pH显著高于NDR组（5.74 ± 0.84 vs 5.37 ± 0.57，P = 0.001）。其他参数无显著差异。

采用LASSO惩罚logistic回归筛选快速DR进展预测因子：LASSO回归中，随着惩罚参数λ增加，回归系数逐渐收缩至零；在λ_min时，仅HbA_1c、尿液pH和糖尿病病程保留非零系数。随后多变量logistic回归显示，较高HbA_1c（调整OR = 1.30，95% CI = 1.03–1.65，P = 0.02）、较高尿液pH（调整OR = 2.55，95% CI = 1.50–4.38，P < 0.001）和较长糖尿病病程（调整OR = 1.06，95% CI = 1.00–1.11，P = 0.02）与DR发生风险增加显著相关。研究人员认为，血糖控制、尿液pH和糖尿病病程可能是DR发生的重要危险因素。

不同危险因素区分DR患者的性能：ROC分析显示，单一预测因子中，尿液pH模型特异性最高（0.91），但敏感性较低（0.29），AUC为0.62（95% CI：0.52–0.72）；糖尿病病程在切点3.5年时敏感性最高（0.88），但特异性有限（0.32），AUC为0.61（95% CI：0.51–0.70）；HbA_1c敏感性和特异性较平衡（0.51和0.70），AUC为0.61（95% CI：0.51–0.70）。将HbA_1c、糖尿病病程和尿液pH联合后，模型性能提高，表观AUC为0.72（95% CI：0.63–0.81），在最佳切点0.14时敏感性为0.67（95% CI：0.53–0.81），特异性为0.68（95% CI：0.62–0.74）；bootstrap内部验证后乐观校正AUC为0.693。

DR发生前后临床特征：配对分析比较DR发生前后指标，DR发生后患者BUN显著升高（5.94 ± 1.73 vs 5.36 ± 1.11 mmol/L，P = 0.020），eGFR显著升高（85.53 ± 14.81 vs 83.88 ± 11.74 mL/min/1.73 m²，P = 0.033），Scr显著降低（69.22 ± 13.63 vs 69.93 ± 9.47 μmol/L，P = 0.022）。中性粒细胞绝对计数、尿酸和尿液pH在DR发生前后无统计学显著变化（均P > 0.05），但中性粒细胞绝对计数有下降趋势（P = 0.062），尿酸有升高趋势（P = 0.064）。

讨论部分总结：该社区研究中，西安T2D患者DR发生率为13.77%；糖尿病病程、HbA_1c、血糖控制和尿液pH被识别为DR危险因素，其联合模型具有中等预测性能。快速进展DR常伴肾功能改变，提示二者可能共享部分发病机制。原文称，这是首个在华北真实世界社区人群中系统描述快速进展至DR临床特征并评估其预测价值的研究。该发生率与既往研究大致一致，如Lee.et al报告台湾T2D患者DR发生率为10.81%，21个队列的meta分析估计发生率为18.6%，辽宁人群研究为11.9%。研究人员开发的简化模型虽AUC中等，但仅使用初级保健常规、廉价变量，适合社区风险分层和靶向筛查。与既往模型相比，Guo et al在住院患者中构建模型AUC为0.772；伊朗门诊横断面研究AUC为0.704，敏感性60%、特异性69%；另有预测威胁视力DR模型AUC为0.760。本研究AUC略低，但针对新诊断DR，位于视力损害或晚期视网膜病变发生前，变量精简、客观、易采集，便于资源有限环境应用。尿液pH在DR组显著升高，logistic回归显示每增加1单位，DR风险增加2.55倍，提示其可能提供超出传统代谢危险因素的信息；但同一患者DR发生前后尿液pH无显著变化，基线比较反映易感风险，纵向分析反映短期内个体变化。尿pH与腰围增加、胰岛素抵抗（HOMA-IR）、空腹血糖、HbA_1c、低HDL-C、代谢综合征和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）相关，且校正饮食、用药和性别后仍与T2D相关，并可反映肾小管功能和酸碱平衡。DR与糖尿病肾病（DKD）共享微血管损伤、慢性炎症、氧化应激和内皮功能障碍机制；DKD患者发生DR风险近4倍，活检确诊糖尿病肾病者近半数并发DR。本研究中DR发生后BUN和eGFR升高、Scr降低，可能反映肾小球高滤过这一糖尿病肾损伤早期表现。研究人员认为，尿液pH可能并非DR发生后立即变化的标志物，而是反映 predisposing 视网膜微血管损伤的肾代谢环境。优势包括：变量少且常规可得；人群同质性强，饮食习惯、气候和社会经济背景较一致；所有DR评估由单一专科眼科中心经验丰富的眼科医师完成，减少观察者间差异。局限包括：尿液pH受药物影响，但未系统收集SGLT2i、RAAS抑制剂和二甲双胍等影响尿液酸化的药物；尿pH用试纸半定量测量，误差约±0.5 pH单位；新发DR例数较少，模型估计稳定性受限；仅在同一队列内验证，缺乏独立外部验证，泛化性需谨慎。未来需多中心前瞻性大样本、更长随访、全面混杂评估、定量尿pH测量和独立外部验证。

研究结论翻译：总之，本研究确定尿液pH、HbA_1c和糖尿病病程为糖尿病快速进展至DR的预测因素，并开发出具有良好区分性能的预测模型。尿液pH可能代表一种简单且可及的、与疾病进展相关的代谢标志物，而观察到的肾功能变化提示血糖控制之外的早期全身改变。需要在更大、独立队列中进一步验证，以确认这些发现的稳健性和泛化性。