神经可塑性盆腔痛中性别偏向的 Toll 样受体 4 信号通路

《Brain, Behavior, and Immunity》：Sex-biased toll-like receptor 4 signaling in nociplastic pelvic pain

　　男女慢性盆腔局部疼痛患者对体外天然免疫受体TLR4刺激表现出不同的免疫反应。具有痛觉神经可塑性特征的男女患者对TLR4刺激表现出不同的免疫反应。在进行慢性疼痛人群的免疫相关分析时，应同时考虑性别和痛觉神经可塑性因素。神经-免疫交叉作用在外周和中枢敏化中都起着至关重要的作用——而这两种机制都在不同程度上与慢性疼痛的发生发展有关。在临床前研究中，已发现许多与性别相关的神经-免疫机制参与慢性疼痛（Grace等人，2021年；Gregus等人，2021年；Lenert等人，2021年；Alexander等人，2024a），但这些研究结果在人体基础研究及临床研究中的转化应用极为有限（Leenaars等人，2019年）。痛觉神经可塑性疼痛——即由中枢神经系统促进或维持的疼痛——在女性中更为常见（Kaplan等人，2024年），并带来重大的治疗挑战，严重影响患者的生活质量（Till等人，2023年；Schrepf等人，2023年；Farrar等人，2025年）。我们近期的部分研究已在痛觉神经可塑性疼痛患者中发现神经系统与免疫系统之间的独特联系（Basu等人，2018年；Schrepf等人，2018年；Kaplan等人，2020年）；然而，这些研究并未关注神经-免疫界面中的性别差异，而这可能有助于解释痛觉神经可塑性疼痛在女性中更高发的现象。Toll样受体4（TLR4）信号通路是急性疼痛和慢性疼痛状态下神经系统与免疫系统之间的重要纽带（Lacagnina等，2018年）。TLR4是一种高度保守的模式识别受体，表达于髓系来源的免疫细胞、感觉神经元、上皮细胞及多种其他细胞类型中，能够对病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）作出反应，从而调控机体对感染和组织损伤的行为、免疫学和神经生物学反应（Lu等人，2008年）。值得注意的是，在临床前研究中已发现外周免疫细胞（Huck等人，2021年；Rudjito、Agalave等人，2021年）和感觉神经元（Rudjito、Agalave等人，2021年；Szabo-Pardi等人，2021年）中TLR4对急性疼痛和慢性疼痛的贡献存在性别差异。例如，阻断脊髓TLR4信号在雄性啮齿类动物中通常具有镇痛作用，但在雌性中则不然（Sorge等人，2011年；Woller等人，2016年；Agalave、Rudjito等人，2021年）。在外周免疫反应性增强（即对TLR4激活的免疫反应异常放大）方面，研究发现其与女性泌尿系统疼痛患者的广泛性疼痛、实验性疼痛敏感性增高以及共病性疼痛状况相关（Schrepf、Kaplan等人，2023年），但这些关系在男性患者中尚未得到验证。本研究的总体目的是探讨男性与女性泌尿系统疼痛患者TLR4免疫反应性与临床表型之间的关系。首先，我们评估免疫反应性表型中是否存在性别差异。其次，我们评估TLR4免疫反应性与临床疼痛症状——盆腔疼痛、泌尿症状、广泛性疼痛、实验性压力痛敏感性以及是否存在慢性重叠疼痛状况（COPCs）——之间的关联，以确定在泌尿系统疼痛的男女患者中这些关联是否呈现相似的模式。本研究的参与者样本来源于MAPP研究网络症状表型研究（MAPP SPS，2015-2021年）（Clemens等人，2020年）。简而言之，MAPP SPS共纳入620例泌尿系统慢性盆腔疼痛综合征（UCPPS）个体，旨在对纵向症状变化及相关神经生物学标志物进行全面表征（临床试验登记号：NCT02514265）。本次分析仅限于其中73名男性和135名女性参与者的子集，他们提供了完整的……男女泌尿系统慢性盆腔疼痛综合征患者的基本情况及症状比较结果显示于表1。男性患者在基线访视时（p = .003）和症状发作时（p = .020）均显著大于女性患者。女性患者报告的盆腔（泌尿生殖系统）疼痛严重程度更高（p = .026），但泌尿症状严重程度未显著高于男性（p > .05）。女性患者报告的广泛性疼痛更为常见（p = .014），且更有可能报告至少存在一种COPC（χ2 = 4.619，p……在本研究中，我们评估了性别、TLR4刺激后外周免疫反应性以及临床疼痛表型之间的关系，研究对象为泌尿系统疼痛两种最常见疾病的女性间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征（IC/BPS）患者和男性慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征（CP/CPPS）患者。研究结果表明，具有痛觉神经可塑性特征的泌尿系统疼痛男女患者对TLR4刺激表现出不同的免疫反应。在参与疼痛的神经-免疫机制方面存在显著的性别差异……具有慢性盆腔疼痛的男女患者对体外天然免疫受体TLR4刺激表现出不同的免疫反应。具有痛觉神经可塑性疼痛特征的女性患者的外周免疫细胞表现出TLR4全局反应性增强，而男性患者的外周免疫细胞则表现出TLR4调节性反应改变。在对慢性疼痛患者进行免疫相关分析时，应考虑痛觉神经可塑性疼痛的特征，特别是是否存在额外的COPC。Melissa E Lenert：论文撰写——审稿与编辑、撰写初稿、可视化呈现、经费申请、正式分析、数据管理、概念构思。Michel Pontari：论文撰写——审稿与编辑、研究方法论。Esmeralda Hildago-Lopez：论文撰写——审稿与编辑、经费申请。J.Quentin Clemens：论文撰写——审稿与编辑、研究方法论。Chelsea M Kaplan：论文撰写——审稿与编辑。Steven E. Harte：论文撰写——审稿与编辑、指导监督、资源支持、研究方法论、经费申请。作者声明不存在任何可能影响本文所报告工作的已知竞争性经济利益或个人关系。作者感谢慢性盆腔疼痛多学科研究（MAPP）网络的所有前成员。本研究经费由国家糖尿病、消化与肾脏疾病研究所（NIDDK）拨款（R01DK123164，Harte/Schrepf）和国家儿童健康与人类发展研究所（NICHD）拨款（K00HD118378，Lenert）提供。Melissa E Lenert|Michel Pontari|Esmeralda Hildago-Lopez|J.Quentin Clemens|Chelsea M Kaplan|Steven E. Harte|Andrew Schrepf