精神病临床高风险青少年的 C-反应蛋白表观遗传学与皮层 - 边缘系统灰质体积

《Brain, Behavior, and Immunity》：Epigenetic C-reactive protein and corticolimbic gray matter volume in youth at clinical high risk for psychosis

**表观遗传CRP与精神病临床高危（CHR-P）及健康对照（HC）青少年较低的皮层边缘灰质体积相关联**
- 在合并样本的主模型中，血浆CRP未显示出显著关联。
- 表观遗传CRP与血浆CRP之间呈弱相关性。
- 较低的内侧前扣带回（cACC）体积与表观遗传CRP及阳性症状均相关联。
- 表观遗传CRP与血浆CRP可能反映炎症暴露的不同方面。

## 引言

过去数十年间，识别处于精神病临床高危（CHR-P）状态的青少年已成为早期干预工作的关键组成部分（Fusar-Poli等，2013；Kotlicka-Antczak等，2020）。CHR-P状态的特征表现为减弱型阳性精神病性症状，包括妄想、幻觉和行为紊乱（Fusar-Poli等，2020；Kotlicka-Antczak等，2020）。较高的阳性症状严重度不仅增加了未来发展为精神病性障碍的风险，还可能预示着更广泛的临床和功能结果恶化的易感性（Addington等，2011；Cannon等，2008；Hazan等，2020；Kelleher等，2015）。因此，阐明促成这些症状的机制可能有助于增强风险预测模型，并为开发有针对性的干预措施提供信息，以防止向精神病转化并改善功能预后。

越来越多的证据表明，免疫失调和炎症标志物升高先于并促成精神病性障碍的发生（Bauer和Teixeira，2019；Müller，2018；Upthegrove等，2025）。C反应蛋白（CRP）是炎症反应的下游急性期反应蛋白，研究发现其水平在精神分裂症和首次发作精神病个体中较健康对照（HC）显著升高（Orsolini等，2023；Steiner等，2020）。尽管CRP在CHR-P人群中的证据有限，且与HC相比未显示一致升高（Park和Miller，2020），但纵向出生队列研究表明，儿童期和青春期的CRP升高可预测日后发生精神病性障碍（Delaney等，2019；Metcalf等，2017；Palmer等，2024；Taylor等，2024）。近期阿文父母与儿童纵向研究（ALSPAC）的一项纵向研究发现，儿童期CRP对成年灰质体积（GMV）的影响受精神病体验状态调节：9岁时CRP升高与20岁时较大的上额叶体积相关，但仅在发展为精神病体验的个体中如此（Merritt等，2026）。然而，该研究使用的是单时点测定的血浆CRP，尚无法确定炎症累积负担的标志物是否能揭示更广泛或更一致的脑结构关联。此外，ALSPAC样本是人群基出生队列而非临床富集样本，目前尚不清楚这些炎症-脑关联在已识别为精神病临床高危的青少年中是否存在。

结构性脑改变也与精神分裂症和早期精神病相关（Fusar-Poli等，2012；van Erp等，2018；Zhao等，2022）。与健康对照相比，精神病性障碍和首次发作精神病个体显示前额叶皮层（PFC）、前扣带回（ACC）和海马的灰质体积较小（Chopra等，2023；Satterthwaite等，2016）。前额叶皮层（尤其是内侧前额叶皮层，mPFC）的灰质变薄可预测向精神病的转化，并可能反映了与小胶质细胞介导的突触消除相关的突触丢失（Faludi和Mirnics，2011；Hoffman和Dobscha，1989；Zhao等，2022）。首次发作精神病个体在前扣带回——突显网络的关键枢纽——表现为皮质变薄（Menon和Uddin，2010；Zhao等，2022）。这种关系似乎反映了突显加工的紊乱——当前扣带回无法正确过滤和情境化感官信息时，内部心理事件可能被错误归因为外部感知（Menon等，2023；Roes等，2020；Shapleske等，2002）。在随后发展为精神病性障碍的CHR-P受试者中，海马体积减少也有报道，并认为这与早期精神病相关的认知功能障碍有关（Lieberman等，2018；Roeske等，2021）。随着海马某些区域的萎缩，当前感官输入与记忆之间可能形成不当关联，从而可能产生妄想和幻觉（Mathew等，2014；Tamminga等，2010）。

这些与精神病相关的皮层边缘脑区的结构性改变，可能部分通过炎症的汇聚机制形成：外周炎症信号可破坏血脑屏障完整性、激活小胶质细胞引发过度突触修剪、损害白质完整性，并促进氧化应激，优先影响代谢需求高的区域，如前额叶皮层和前扣带回（Kitzbichler等，2021；Popovic等，2026；Valizadeh等，2025）。这些机制为以下假设提供了合理的生物学基础：由表观遗传CRP所反映的慢性炎症，可能在CHR-P期间促进皮层边缘体积的进展性丢失。升高的炎症标志物（包括CRP）与灰质体积减少有关，尤其在前额叶皮层、前扣带回和海马，表观遗传CRP特征也与灰质体积相关（Valizadeh等，2025）。表观遗传CRP是基于DNA甲基化的CRP替代指标，由在大型人群队列中训练的模型所识别的预定义胞嘧啶-鸟嘌呤二核苷酸（CpG位点）的甲基化值加权求和计算得出（Gonzalez-Jaramillo等，2019）。在老年人群中，表观遗传CRP已与脑结构改变和认知功能相关联，尽管其相对于血浆CRP的比较表现可能因结局和队列而异（Conole等，2021；Drouin等，2025）。然而，目前尚不清楚这些关联是否延伸至更年轻的、神经发育活跃的人群，尤其是处于CHR-P状态的人群，在此人群中，炎症-脑相互作用可能与老化相关过程具有不同的病理生理学意义。

假设表观遗传CRP能够捕获累积的、长期的炎症暴露（Conole等，2021；Ligthart等，2016；Upthegrove等，2025）。由于DNA甲基化模式反映了跨细胞谱系炎症信号的稳定调控整合，表观遗传CRP可能指示慢性炎症负担，无论抽血时CRP蛋白是否急性升高。鉴于精神病涉及先于疾病发生的慢性炎症过程，这一特性可能使表观遗传CRP特别适用于捕获与神经发育风险相关的持续性免疫失调（Green等，2021；Upthegrove等，2025）。虽然血清CRP已在精神病中被证实升高且与阳性症状相关，但目前尚无研究探讨表观遗传CRP——一种假设为累积炎症负担的标志物——是否与CHR-P青少年的皮层边缘脑结构或症状严重度相关。这一空白值得注意，因为表观遗传CRP源自与CRP相关的甲基化位点（Ligthart等，2016），已在老年人中与脑结构结局相关联（Conole等，2021），而CHR-P时期代表了一个关键的神经发育窗口，在此期间与炎症相关的结构性改变可能对精神病风险具有重要影响。

本研究旨在探讨CHR-P个体和健康对照中血浆CRP、表观遗传CRP、皮层边缘灰质体积及减弱型精神病性症状之间的关联。我们假设较高的血浆和表观遗传CRP水平与内侧前额叶皮层、前扣带回和海马灰质体积减少相关，且这些区域的灰质体积减少与更严重的阳性症状相关。

### 参与者

本研究使用了北美前驱症状纵向研究第2期（NAPLS-2）的基线数据，该研究旨在了解预测CHR-P求助个体转化为精神病的因素。招募工作于2008年11月18日至2013年3月11日进行（Addington等，2012）。本次分析聚焦于165名参与者的子样本，包括108名CHR-P个体和57名HC。排除标准包括：（1）缺乏DNA甲基化数据；（2）……

### 社会人口学特征

本研究纳入165名参与者，包括处于精神病临床高危（CHR-P，n=108）的个体和健康对照（HC，n=57）。参与者平均年龄为19.05岁（标准差=3.85，范围12至30岁），其中110人（67%）为女性（表1）。被排除参与者的特征见表S3。CHR-P和HC参与者的分组人口学和临床特征见表1。

### 双变量相关分析

血浆CRP显示出微弱的正相关……

## 讨论

本研究探讨了炎症、脑区结构和精神病性症状之间的关联。我们发现，在这一横断面数据集中，表观遗传CRP与尾侧前扣带回体积降低相关，而后者又与更严重的阳性症状相关。在本样本中，表观遗传CRP（而非血浆CRP）与脑区结构相关联；然而，血浆CRP的可用性和精确度较低，无法得出关于二者比较性能的结论。

### 作者贡献

BK参与了研究的概念和设计。JA、CB、KC、TC、RC、MK、DM、WS、SW、EW和DP参与了数据收集。BK、YX、DG、CS和AB参与了数据解读。BK和YX起草了初稿。所有作者对稿件进行了批判性审阅和修改，以补充重要学术内容，批准了稿件的最终发表版本，并同意对工作的所有方面负责，包括确保与以下问题相关的问题得到……

### CRediT作者贡献声明

**Benson S. Ku**：撰写—审阅与编辑，撰写—初稿，指导，资源，项目管理，方法论，调查研究，经费获取，形式分析，概念化。
**Ying Xu**：撰写—初稿，方法论，形式分析。
**David R. Goldsmith**：撰写—审阅与编辑，指导。
**Chelsea Sawyers**：撰写—审阅与编辑，指导。
**Jean Addington**：撰写—审阅与编辑，方法论，经费获取，数据整理，概念化。

### 经费来源

本研究部分由国家心理健康研究所支持（授予Cannon博士的U01 MH081902、授予Bearden博士的P50 MH066286、授予Carrion博士的U01 MH081857、授予Woods博士的U01 MH82022、授予Addington博士的U01 MH066134、授予Cadenhead博士的U01 MH081944、授予Perkins博士的U01 MH066069、授予Mathalon博士的R01 MH076989、授予Walker博士的U01 MH081988，以及授予Ku博士的K23 MH129684）以及脑与行为研究基金会授予Ku博士的NARSAD青年研究者基金。

### 利益冲突声明

作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：Cannon博士曾担任Boehringer Ingelheim和Lundbeck A/S的顾问。Mathalon博士报告了来自Neurocrine Biosciences的个人费用（与本研究无关），并曾担任Aptinyx、Boehringer Ingelheim、Cadent Therapeutics和Greenwich Biosciences的顾问。Perkins博士报告了来自美国国家心理健康研究所的资助……

Benson S. Ku | Ying Xu | David R. Goldsmith | Chelsea Sawyers | Jean Addington | Carrie E. Bearden | Kristin S. Cadenhead | Tyrone D. Cannon | Ricardo E. Carrion | Matcheri S. Keshavan | Daniel H. Mathalon | William S. Stone | Scott W. Woods | Elaine F. Walker | Diana O. Perkins | Anne K. Bozack