《OncoTargets and Therapy》：Intracranial Mesenchymal Tumor with FET-CREB Gene Fusion: A Case Report of Late Recurrence
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颅内间叶性肿瘤伴 FET-CREB 融合是第5版 WHO 中枢神经系统肿瘤分类中新定义的一种罕见肿瘤实体。由于形态学特征重叠，这些肿瘤既往曾以不同名称诊断，包括颅内血管瘤样纤维组织细胞瘤和颅内黏液样间叶性肿瘤。临床上，需要与脑膜瘤、高级别胶质瘤、孤立性纤维性肿
颅内间叶性肿瘤伴 FET-CREB 融合是第5版 WHO 中枢神经系统肿瘤分类中新定义的一种罕见肿瘤实体。由于形态学特征重叠，这些肿瘤既往曾以不同名称诊断，包括颅内血管瘤样纤维组织细胞瘤和颅内黏液样间叶性肿瘤。临床上，需要与脑膜瘤、高级别胶质瘤、孤立性纤维性肿瘤及其他颅内肿瘤鉴别。大多数幕上病变在全切后获得良好结局，肿瘤复发被认为不常见。研究人员报告一例58岁女性患者，其在右颞顶枕区原发性幕上囊性肿块完全切除后27个月出现局部肿瘤复发。原发灶以囊性为主，实性成分极少。镜下，卵圆形和梭形肿瘤细胞浸润囊壁，无明显脑实质侵犯，伴线状含铁血黄素沉积。免疫组化显示，肿瘤细胞弥漫阳性表达 vimentin（波形蛋白）、MUC4（黏蛋白4）、CD99、synaptophysin（突触素）、EMA（上皮膜抗原）和 ALK（D5F3）（间变性淋巴瘤激酶）。CD68 和广谱细胞角蛋白呈局灶阳性。所有其他标志物包括 SMA（平滑肌肌动蛋白）、MyoD1、HMB45、myogenin（肌细胞生成素）、TFE3、MelanA、SOX10、SSTR2（生长抑素受体2）、PR（孕激素受体）、GFAP（胶质纤维酸性蛋白）和 Oligo2（少突胶质细胞转录因子2）均为阴性。INI1 在所有肿瘤细胞核中表达完整。Ki-67 增殖指数由原发灶的5%–10%升高至复发标本的10%–15%。下一代测序和 FISH（荧光原位杂交）分析证实，原发和复发肿瘤均携带相同的 EWSR1::ATF1 融合。首次手术后患者未接受辅助治疗，常规 MRI（磁共振成像）随访期间检出迟发性复发。放射学表现、组织病理学、免疫组化和分子检测相结合对准确诊断这种罕见肿瘤至关重要。该病例描述了具有典型低危特征（包括幕上位置和完整手术切除）的成人患者发生迟发性肿瘤复发。研究人员的发现扩展了 EWSR1::ATF1 融合颅内间叶性肿瘤的临床和病理谱。即使具有有利临床因素的患者，也需要长期影像学监测。标准化随访方案和最佳辅助治疗策略仍未确定，需要在更大队列中进一步验证。
论文解读：颅内间叶性肿瘤伴 FET-CREB 融合成人全切后迟发性复发
研究背景：颅内间叶性肿瘤伴 FET-CREB（FET家族基因与CREB家族转录因子融合）是2021年第5版 WHO 中枢神经系统肿瘤分类（CNS5）中定义的非脑膜上皮性肿瘤。此类肿瘤由 FET 家族基因（EWSR1、FUS）与 CREB 家族转录因子（ATF1、CREB1、CREM）基因融合所致。既往因形态学重叠，常被诊断为颅内血管瘤样纤维组织细胞瘤、颅内黏液样间叶性肿瘤等。表观遗传研究确认两个分子亚组，预后差异显著。不同融合变异临床结局不同，EWSR1::ATF1 是最常见亚型，与较差无进展生存期（PFS）相关，2年 PFS 约62%；EWSR1::CREB1 预后较好。成人发病、幕上位置、全切为有利预后指标；幕下、儿童、次全切为高危因素。影像常为囊实性伴明显瘤周水肿，易似胶质瘤和脑膜瘤。确诊需形态、免疫组织化学（IHC）和分子检测联合。既往复发多在高危人群，成人全切幕上复发极罕见。因此研究人员报告一例迟发复发并配对原发和复发组织，为理解 EWSR1::ATF1 融合肿瘤生物学行为提供临床证据。
研究人员开展单病例回顾性分析。患者为58岁女性，2023年1月因持续头痛3周入院，无恶心、呕吐和神经功能缺损。头颅 CT（计算机断层扫描）和 MRI（磁共振成像）显示右颞顶枕叶大型囊性肿块，广泛瘤周水肿和钩回疝影像征。影像鉴别包括肉芽肿、脑膜瘤、高级别胶质瘤、淋巴瘤和颅内转移。行标准开颅，术中见边界清楚囊性病变伴小实性壁结节，囊液排空后全切实性成分，肿瘤-脑界面清楚。标本 2.5 cm×1.8 cm×1.6 cm，囊壁薄，淡黄囊液。术后头痛立即缓解，术后 CT/MRI 短暂脑水肿轻度钩回疝，20天内渐消退，无永久神经功能障碍。初次切除后未放疗、化疗或靶向治疗。2025年4月，术后27个月常规 MRI 随访发现原瘤床小复发结节，行二次开颅全切。2025年4月至2026年5月门诊随访无复发证据。结论：即使成人幕上全切等低危特征，EWSR1::ATF1 融合肿瘤仍可迟发复发；长期影像监测必要，标准化随访和辅助治疗未定。
关键技术方法：研究人员对原发和复发肿瘤 FFPE（福尔马林固定石蜡包埋）组织进行组织学染色、IHC 和分子分析。影像学采用头颅 CT 和 MRI 随访。分子检测采用靶向 NGS（下一代测序）和 break-apart FISH（荧光原位杂交）检测 EWSR1 基因重排。样本来源为一例58岁女性患者的原发与复发肿瘤组织；NGS 和 FISH 检测由 Hangzhou Dian Medical Laboratory 提供技术支持。未进行甲基化分析。
研究结果：
病理与分子发现：研究人员对原发和复发 FFPE 组织行组织学、IHC 和分子分析。
原发肿瘤组织病理学特征：镜下原发肿瘤呈巢状和束状结构，丰富玻璃样变胶原纤维，黏液样间质不突出。许多薄壁毛细血管形成假血管结构。肿瘤细胞为单一细胞群，具两种形态变体：圆至卵圆形细胞，嗜酸性胞质，局灶横纹肌样特征；上皮样细胞，透明胞质。轻度核异型，罕见核分裂。未见脑侵犯。肿瘤周围纤维假包膜伴外周淋巴细胞浸润。结论：原发灶具有特征性形态但不伴脑实质侵犯。
免疫组化结果：原发和复发一致：vimentin、MUC4、CD99、synaptophysin、EMA、ALK（D5F3）弥漫阳性；CD68 和 AE1/AE3 局灶阳性；SMA、MyoD1、HMB45、myogenin、TFE3、MelanA、SOX10、SSTR2、PR、GFAP、Oligo2 阴性。INI1 核表达保留。Ki-67 原发5%–10%，复发10%–15%。结论：免疫表型一致，复发增殖活性升高。
分子检测结果：靶向 NGS 发现原发和复发均为相同 EWSR1::ATF1 融合；break-apart FISH 进一步确认配对标本中 EWSR1 基因重排一致。结论：复发为同一分子事件驱动的真性局部复发。
复发灶影像与病理特征：术后27个月随访 MRI 见切除腔异常结节，T
1WI 和 T
2WI 混合信号，周边环形强化和内部结节强化，伴明显瘤周水肿。复发病灶最大径约0.5 cm。组织学与原发性相同形态，细胞形态和结构模式一致；与原发性相比，复发肿瘤细胞密度更高，Ki-67 更高，但核异型或核分裂未增加。IHC 和 FISH 证实相同免疫表型和 EWSR1 基因融合，验证真性局部复发。结论：复发灶仍保持低级别细胞学特征，但增殖指数增加。
讨论总结：FET-CREB 融合颅内间叶肿瘤罕见，总体复发率低，成人全切幕上复发极罕见。然而该患者尽管具备有利因素仍迟发复发，提示 EWSR1::ATF1 融合可能独立于传统临床因素增加复发风险，但需大队列验证。既往复发多在儿童、幕下或次全切。该例扩展了 EWSR1::ATF1 驱动肿瘤生物谱。甲基化分型价值高，识别两个甲基化亚组且 PFS 显著不同；本病例因机构限制未做甲基化。2025年 Panico 等报道一例无 FET-CREB 融合的快速进展颅内间叶肿瘤，经手术和粒子放疗长期控制；结合其发现，形态相似颅内间叶肿瘤存在显著分子异质性。辅助放疗可能改善高危融合阳性病例局部控制，但标准方案不明。近期队列报道 EWSR1::ATF1 融合为潜在独立不良预后因素，风险比高。但单病例不能建立指南，仅建议 EWSR1::ATF1 阳性患者即使低危也强化长期监测。局限包括：未甲基化分型；单例；二次切除后随访短；初始术后无辅助治疗，无法评估治疗对复发预防影响。FET 家族基因编码 RNA 结合蛋白，融合可产生异常融合蛋白，可能参与肿瘤发生发展。FET-CREB 融合肿瘤形态谱广，胞学可见圆、卵、梭形细胞伴偏位核似横纹肌母细胞。颅外 FET-CREB 肿瘤，尤其 EWSR1-CREB，在多个部位报道十余例，与表型相关性未完全阐明，包括 AFH、CCS、IMMT、PPMS、GNET 和唾液腺透明细胞癌，但临床表现、组织病理和分子方面有差异。AFH 主要为 EWSR1-CREB1，偶有 ATF1；为儿童青年缓慢进展软组织肿瘤，特征厚纤维假包膜伴含铁血黄素沉积，卵至短梭形组织细胞样细胞，不规则囊性扩张和假血管腔。CCS 为软组织恶性肿瘤，大巢透明细胞，表达黑色素标志物 HMB45 和 MelanA，多数有 EWSR1-ATF1；颅内 FET-CREB 肿瘤黑色素标志物阴性可区别。少数圆细胞形态胶原间质肿瘤可误诊为 DSRCT，后者为儿童侵袭性肿瘤，t(11;22)(p13;q12) 产生 EWSR1-WT1，颅内罕见，多腹膜后、盆腔、鼻腔、鼻窦。脑膜瘤和 SFT 与 FET-CREB 肿瘤位置和影像相似，但脑膜瘤可有黏液样间质，缺乏特征纤维假包膜和淋巴浆细胞套及弥漫 desmin，且表达 SSTR2，而 FET-CREB 肿瘤不表达；与 SFT 比，FET-CREB 肿瘤缺乏 STAT6 核免疫阳性和 NAB2-STAT6 融合。本研究为回顾性单病例，不足以确认 EWSR1-ATF1 为独立高危预后标志物，需大队列验证。该罕见幕上复发肿瘤具有独特临床表型，提供个体化临床数据以丰富疾病谱。
结论翻译：颅内间叶性肿瘤伴 FET-CREB 基因融合在临床实践中极为罕见。其呈现复杂的临床病理谱和显著异质性，使其极易误诊为多种中枢神经系统和软组织肿瘤。该肿瘤的准确诊断需要综合评估放射学、组织病理学和分子生物学发现，因为单独形态学观察或免疫组织化学检测不能建立明确诊断。研究人员报告一例成人完全切除的幕上 EWSR1::ATF1 融合肿瘤罕见迟发复发。研究人员的观察表明，EWSR1::ATF1 融合赋予独立于传统有利临床因素的内在复发风险。该复发病例进一步丰富 FET-CREB 融合颅内间叶性肿瘤的临床随访数据，并突出整合分子分型与表型特征对个体化诊断和治疗的临床价值。需要进一步积累大样本临床数据，以明确不同基因融合亚型和病理表型之间的预后差异，并优化这一罕见肿瘤实体的诊断、治疗和随访标准。
