胃癌中癌症相关成纤维细胞（CAF）–肿瘤相关巨噬细胞（TAM）空间生态位：免疫排斥、治疗抵抗与靶向干预机制

《OncoTargets and Therapy》：Spatial Fibroblast–Macrophage Niches in Gastric Cancer: Mechanisms of Immune Exclusion, Therapeutic Resistance, and Targeted Intervention

　　

近期免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade）、化疗、抗血管生成治疗和分子靶向治疗的进展扩大了胃癌的治疗选择。然而，原发性和获得性耐药仍是实现持久临床获益的主要障碍。肿瘤细胞内在分子特征，包括HER2状态、PD-L1表达、MSI/MMR状态、claudin 18异构体2（CLDN18.2）和成纤维细胞生长因子受体2b（FGFR2b）改变，不能完全解释治疗反应的显著异质性，这提示需要考虑肿瘤微环境的空间组织。癌症相关成纤维细胞（CAFs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是该微环境的关键组分。来自单细胞测序、空间转录组学、多重成像、临床病理队列和功能实验的证据表明，CAFs和TAMs可通过趋化因子介导的单核细胞募集、巨噬细胞状态重编程、细胞外基质重塑、补体信号、细胞因子网络和免疫代谢调控形成空间组织化的生态位。研究人员的综合分析识别出复发性胃癌相关生态位原型，包括CCL2⁺成纤维细胞–STAT3激活巨噬细胞、GREM1⁺成纤维细胞–SPP1⁺巨噬细胞、FAP⁺成纤维细胞–SPP1⁺巨噬细胞和THBS2⁺基质CAF–SPP1⁺TAM生态位。其中，腹膜转移中的THBS2⁺基质CAF–SPP1⁺TAM生态位具有特别强的空间和功能支持，包括实验证据表明CAF来源的C3促进C3AR1依赖性SPP1⁺TAMs积聚以及对免疫检查点阻断的抵抗。其他提出的相互作用由空间共定位、配体–受体推断、临床病理关联或实验扰动以不同程度支持，但其因果和临床相关性仍未完全确立。总体而言，现有证据提示，特定CAF–TAM生态位可能促进CD8⁺T细胞排斥、血管功能障碍、治疗递送受损和治疗抵抗性肿瘤细胞的持续存在。可操作通路包括CCL2–CCR2、CSF1–CSF1R、IL-6–JAK–STAT3、CXCL12–CXCR4、SPP1–整合素（integrin）、FAP、TGF-β、LOX和C3–C3AR1。未来策略应超越对CAFs或巨噬细胞的非选择性清除，转而整合分子亚型、转移部位、治疗背景和空间生物标志物模式，以识别并选择性破坏主要致病生态位。

引言：晚期胃癌治疗已扩展至免疫检查点阻断（ICB）、化疗、抗血管生成治疗和分子靶向治疗，但原发性和获得性耐药仍限制持久获益。肿瘤内在标志物如HER2、PD-L1、MSI/MMR、CLDN18.2和FGFR2b不能完全解释疗效异质性。癌症相关成纤维细胞（CAFs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）可形成自放大基质–髓系回路，稳定纤维化、低炎症和治疗抵抗生态。空间转录组学和多重成像提示CAF–TAM串扰是空间约束生态结构。本综述聚焦胃癌特异性证据、证据强度、空间生物标志物及靶向策略。

文献检索与证据评估：该综述为叙述性综合，检索PubMed、Web of Science和Scopus至2026年7月1日。纳入CAF/TAM异质性、空间组织、免疫排斥、转移、治疗抵抗及可靶向通路研究，优先人胃癌组织、空间方法、单细胞分析、患者来源模型和功能扰动。证据按与人类胃癌的接近程度解释，区分胃癌特异性证据与非胃癌机制外推。

定义胃癌中的成纤维细胞–巨噬细胞空间生态位：CAF状态不应简化为单一“激活成纤维细胞”。相关状态包括CCL2⁺炎症成纤维细胞、GREM1⁺基质相关成纤维细胞、FAP⁺ CAF、THBS2⁺基质CAF、LOX⁺基质重塑成纤维细胞及IL-6高/CPT1C相关CAF，分别涉及单核细胞募集、基质重塑、免疫抑制及细胞因子–代谢指令。TAM状态超越M1/M2模型，包括SPP1⁺、STAT3激活、C1QC⁺、TREM2⁺和CXCL9/CXCL10⁺等。标志物应视为情境依赖状态指标，而非谱系标签。生态位证据分为Level I关联或空间未解决、Level II候选空间生态位、Level III功能验证且治疗相关；腹膜转移中THBS2⁺基质CAF–C3/C3AR1–SPP1⁺TAM为最明确Level III例子。

胃癌特异性成纤维细胞–巨噬细胞生态位原型：CCL2⁺成纤维细胞–STAT3激活巨噬细胞生态位通过CCL2–CCR2招募单核细胞，局部IL-6/CSF1等激活STAT3，导致免疫抑制和不良预后；干预包括CCL2–CCR2、IL-6–JAK–STAT3和CSF1–CSF1R，但需警惕反弹与宿主防御受损。GREM1⁺成纤维细胞–SPP1⁺巨噬细胞生态位以细胞外基质（ECM）重塑、BMP拮抗、SPP1–整合素及胶原通讯为特征，空间邻近支持Level II，治疗可考虑SPP1–整合素、基质调节和GREM1–BMP平衡。pMMR胃癌中FAP⁺成纤维细胞–SPP1⁺巨噬细胞模块与缺氧、血管生成、上皮–间充质转化（EMT）、VEGF、MIF、SPP1及ECM相关，为候选功能模块，潜在策略包括FAP靶向、SPP1–整合素、MIF–CD74/CXCR4及抗VEGF联合ICB。腹膜转移THBS2⁺基质CAF–SPP1⁺TAM生态位由CAF来源C3经C3AR1促进SPP1⁺TAM积聚和ICB抵抗，阻断C3–C3AR1可改善实验模型ICB反应，是最强治疗相关生态位。机制支持但空间未解决者包括LOX⁺成纤维细胞–M2样巨噬细胞、CPT1C⁺ CAF–IL-6–巨噬细胞、TGF-β/CSF1/细胞外囊泡通讯及CXCL12–CXCR4/TREM2轴。

空间生态位与免疫排斥机制：优先招募与谱系编程涉及CCL2–CCR2、CSF1–CSF1R、IL-6–JAK–STAT3、C3–C3AR1和CXCL12–CXCR4，选择性募集和驯化髓系细胞而限制T细胞。ECM重塑与机械排斥由胶原、纤连蛋白、LOX交联、SPP1–整合素和FN1驱动，形成物理屏障并压缩血管、升高间质压。趋化因子介导T细胞隔离需区分T细胞招募不足、趋化因子隔离和瘤内功能障碍；免疫排斥应保留给空间表型。缺氧与血管功能障碍通过HIF-1α、VEGF、异常血管和低灌注限制药物及淋巴细胞递送，内皮细胞也限制T细胞跨内皮。代谢与细胞外囊泡通讯包括乳酸、脂质、氨基酸、NAMPT–NNMT和EV双向信号，作用情境依赖。

成纤维细胞–巨噬细胞生态位与治疗抵抗：ICB抵抗可为原发、髓系主导、适应性和位点特异，THBS2⁺ CAF–SPP1⁺TAM腹膜转移及C3–C3AR1是典型。化疗抵抗证据较空间未充分，涉及药物进入受限、IL-6–STAT3、IL-8、CXCL5–PI3K/AKT/mTOR、TGF-β/缺氧/EMT/干性及治疗后修复。靶向和抗血管生成治疗中，抗VEGFR2可能血管正常化或缺氧髓系补偿，大分子和抗体–药物偶联物（ADC）递送受ECM和血管限制，HER2、CLDN18.2、FGFR2b反应受微环境修饰。生态位作为治疗避难所，提供低灌注、密集ECM、免疫压力和存活信号，促进残留细胞存活和复发。

可操作靶点与治疗策略：阻断单核/巨噬细胞招募包括CCL2–CCR2、CSF1–CSF1R和C3–C3AR1，需避免反弹和感染。重编程巨噬细胞状态包括JAK–STAT3、TREM2、SPP1–整合素/CD44、CD47–SIRPα、TLR/STING和纳米递送，按生态位匹配。靶向成纤维细胞激活和ECM包括FAP、TGF-β、LOX、IL-6、CXCL12–CXCR4和胶原–整合素，目标是基质正常化而非破坏。破坏生态位特异性互惠信号需匹配CCL2⁺CAF–STAT3巨噬细胞、GREM1⁺–SPP1⁺、THBS2⁺–C3–C3AR1–SPP1⁺和LOX/IL-6轴。合理联合与治疗排序强调先改变屏障或髓系，再应用依赖递送或T细胞功能的治疗。

生物标志物与患者选择：候选组织生物标志物包括THBS2⁺CAF–SPP1⁺TAM复合评分及C3/C3AR1、GREM1⁺–SPP1⁺空间距离、CCL2⁺–p-STAT3⁺巨噬细胞邻近、FAP–SPP1–CD8⁺面板、胶原密度/方向和巨噬细胞–肿瘤上皮距离。最可能获益人群为pMMR/MSS、弥漫型/富基质、腹膜转移、免疫排斥、ICB原发抵抗及治疗后基质–髓系反弹者。检测技术包括免疫组织化学（IHC）、多重免疫荧光/IHC、数字病理、空间转录组、单细胞RNA测序（scRNA-seq）及腹水/循环标志物，建议分层工作流。

证据局限、安全性、未来方向：缺乏标准化命名，CAF/TAM名称异质，需最小信息框架区分身份、状态和功能。空间关联不等于因果，配体–受体推断和bulk相关需功能验证。原发灶与转移灶生态不同，腹膜转移独特，试验应优先采样目标病灶。通路特异性安全风险涉及巨噬细胞、趋化因子、补体、基质和TGF-β，需生物标志物选择、可逆和局部干预。所需临床试验设计应包括配对活检、空间分层、原发/转移分开、药效终点和序贯比较。结论：CAF–TAM生态位为免疫逃逸和治疗抵抗提供空间框架，选择性靶向有前景但尚属治疗假设，需空间验证、扰动、模型和前瞻试验。