整合超图表示学习与梯度提升分类用于多组学胶质母细胞瘤基因优先排序：一种多阶段学习框架

《Computational Biology and Chemistry》：Integrating hypergraph representation learning and gradient-boosted classification for multi-omics glioblastoma gene prioritization: A multi-stage learning framework

　　**摘要要点**- HAGNet模型利用精选的生物学通路建模高阶基因关系。- 一种混合策略将原始多组学特征与HAGNet衍生的嵌入相结合。- 多个下游分类器用于评估所学到的HAGNet表示。- 癌症基因发现同时采用排序和二元分类方法。**引言**癌症仍然是一个严峻的全球健康挑战，2022年全球约有2000万新发病例和970万癌症相关死亡（Bray等，2024年）。该疾病主要源于遗传改变之间的复杂关系，这使得癌症相关基因的发现成为一项关键而艰巨的挑战。胶质瘤约占脑和中枢神经系统所有原发肿瘤的26.7%，起源于胶质细胞或其祖细胞（Pradhani和Gogoi，2026年）。世界卫生组织（WHO）根据其组织学和分子特征将胶质瘤分为四个等级（I–IV），等级越高表示恶性程度和侵袭性越强（Network，2015年）。胶质瘤包括多个亚型，包括星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、室管膜瘤和胶质母细胞瘤。分子特征分析的最新进展揭示了关键指标，如IDH1/IDH2突变、1p/19q共缺失、TP53突变和ATRX改变，从而改进了胶质瘤的分类、预后评估和治疗策略的开发（Deacu等，2022年）。尽管大规模测序计划产生了大量多组学数据集，但从这些数据集中提取重要的生物学见解仍然具有挑战性（Zhang等，2025年）。识别促成肿瘤发生的基因是癌症生物学和精准肿瘤学的基础。虽然基于反复突变的方法揭示了众多经典驱动基因，但癌症相关改变的长尾分布表明，基于频率的策略可能会忽略那些不常见但在生理上重要的基因（X. Li等，2025年）。此外，癌基因通常参与共享的通路和功能模块，这促使模型利用有组织的生物学背景，而不仅仅依赖孤立的基因水平摘要。基于图和多组学方法的最新进展通过整合生物学数据与相互作用网络改善了癌症基因的优先级排序。然而，常规图将所有联系简化为成对连接，当一个通路同时连接多个基因时，并不明确展示高阶通路连接。超图提供了对具有多对多交互特征的各类生物学联系的更准确图形表示（Deng等，2024年）。本文提出了一种用于胶质母细胞瘤基因优先级排序的混合框架，该框架集成了：(i) 原始基因水平的多组学摘要，(ii) 由基于注意力的超图编码器生成的通路衍生超图嵌入，以及(iii) 用于最终排序的梯度提升树分类器。本文并未声称存在根本新颖的超图算子，而是强调了全面混合流程的实用创新、其实证评估及其在胶质母细胞瘤基因优先级排序背景下的生物学意义。研究的目标是开发一种混合通路感知基因优先级排序框架，该框架结合超图表示学习与梯度提升分类，以在严重类别不平衡的情况下改善胶质母细胞瘤癌症基因的优先级排序，同时保持生物学可解释性。本研究的主要贡献总结如下：- 提出了用于胶质母细胞瘤基因优先级排序的整合计算框架，该框架结合了预测评估、基于排序的评估、通路水平解释和外部转录组验证。- 一种通路感知的超图表示学习框架，通过精选的生物学通路成员资格建模基因之间的高阶关系，能够从多组学数据中实现胶质母细胞瘤基因的结构感知表示。- 一种混合表示策略，将原始基因水平多组学特征与HAGNet衍生的嵌入相结合，促进互补的分子水平和通路水平见解的同步利用，以实现基因优先级排序。- 系统地使用多个下游分类器评估所学到的HAGNet表示，包括随机森林、支持向量机和决策树，并确定了提供最佳整体区分性能的下游模型。- 将癌症基因发现形式化为排序问题，而不仅仅是传统的二元分类，并在K=50、100和300时使用Precision@K和Recall@K评估优先级排序候选列表，从而直接评估将相关基因排在候选列表顶部的能力。- 通过Reactome通路富集分析评估优先级排序基因的生物学一致性，同时使用基因比率和FDR进行富集分析，随后利用独立的GEO胶质母细胞瘤队列通过差异表达分析评估其可重复性。从人工智能和模式识别的理论角度来看，所提出框架的新颖性超越了简单的特征提取。超图编码器纳入了使用常规成对图结构难以表示的复杂生物学联系。同时，所得到的表示与原始多组学数据集成用于后续预测。该框架进一步通过下游分类器比较、Top-K排序性能、通路富集分析和独立GEO验证作为基因优先级排序机制进行评估。因此，该贡献不仅包括获得通路感知表示，还包括复杂表示学习与预测建模的集成，以及对生理相关候选基因的优先级排序。本文其余部分的结构如下。第2节介绍了相关研究及其局限性。第3节介绍了数据描述和所提出框架的实现细节，第4节报告了实验结果。第5节讨论了实验发现和所提出框架的评估，包括与其他基于图和超图方法的比较。第6节单独列出了研究的局限性，第7节总结了所提出工作的意义和前景。**章节摘要****癌症基因优先级排序模型**胶质瘤的异质性和患者预后的变异性凸显了发现新的生物标志物以开发更有效预测模型的必要性。癌症驱动基因的优先级排序旨在从乘客改变中区分出积极促进肿瘤起始和进展的基因。早期的计算技术主要依赖于突变的反复出现、背景突变率的计算以及体细胞改变的统计增强。**材料与方法**方法论概述见Fig. 1。**分类性能**所提出框架的分类性能使用分层5折交叉验证进行评估。鉴于癌症相关基因仅占整个基因库的一个子集，评估了ROC-AUC和PR-AUC，特别关注PR-AUC，因为其对抗类不平衡具有更高的敏感性。性能在三种特征表示上进行评估：(i) 原始多组学特征，(ii) 通路衍生的HAGNet嵌入，以及(iii) 集成的表示。**讨论**结果表明，纳入通路衍生的高阶关系可以补充传统的多组学数据用于胶质母细胞瘤相关基因的优先级排序。HAGNet嵌入在ROC-AUC和PR-AUC上均优于原始多组学表示；然而，集成的表示产生了最稳健的整体性能。这表明通路感知表示包含了与原始分子特征互补的信息。**局限性**本研究展示了通路感知超图表示在胶质母细胞瘤基因优先级排序中的实用性，并通过通路富集和独立GEO验证提供了补充证据。在解释这些发现时需要考虑若干局限性。参考标签基于精选的癌症基因集；因此，未纳入该集合的基因并不被认为是生物学上无关的。严重的类别不平衡也会影响精确率-召回率指标。**结论与未来前景**本研究提出了一种用于胶质母细胞瘤基因优先级排序的混合范式，该范式集成了原始多组学数据、通路衍生的超图嵌入和梯度提升分类。实验结果表明，由超图创建的表示显著提高了与原始特征模型相比的优先级排序性能，然而，两种表示的组合产生了最佳的整体性能。使用相同下游分类器的分析表明……**CRediT作者贡献声明****Nowsheena：** 写作—初稿、验证、项目管理、方法论、数据整理。 **Shaima Qureshi：** 写作—审查与编辑、监督、调查。**利益冲突声明**作者声明他们没有任何已知的竞争财务利益或个人关系可能影响本文所报告的工作。**致谢**作者声明本研究未获得任何特定资金支持。Nowsheena | Shaima Qureshi