开发一种可解释的结构相似性驱动的机器学习框架用于神经毒性预测

《Computational Toxicology》：Development of an interpretable structural similarity-driven machine learning framework for neurotoxicity prediction

　　

**研究要点**
- 构建并筛选了一个包含2392个化合物的高质量数据集，用于神经毒性模型开发。
- 开发了一个可解释的机器学习框架，用于神经毒性预测。
- 采用了开源RDKit和基于结构相似性的描述符。
- 基于结构相似性的描述符实现了与常规分子描述符相当的预测性能。
- 通过独立的一组857种化学品进行外部验证和应用域分析进行了验证。

**引言**

合成化合物在工业、农业、制药和商用领域的生产和使用日益增加，对现代毒理学构成了前所未有的挑战。尽管每年有数千种化学品被制造并释放到环境中，但大多数化学品的全面毒理学表征仍不可用。因此，监管机构公共卫生部门越来越需要对大型化学品清单进行评估，尽管存在巨大的数据缺口和有限的实验资源[1]，[2]，[3]。

在毒理学终点中，神经毒性尤为难以评估，因为不良神经系统效应可以通过多种细胞、生理和分子机制产生。化学诱导的神经传递、神经元发育、氧化稳态、突触可塑性和细胞信号通路扰动，最终可能表现为认知障碍、行为功能障碍、神经发育异常或神经退行性疾病[4]，[5]，[6]。包括持久性有机污染物、农药、工业化学品、重金属和新兴污染物在内的环境污染物已被证实与不良神经系统结果有关，突显了在广泛人体暴露之前识别潜在危险化学品的有效方法的必要性[7]，[8]，[9]。

传统上，神经毒性评估依赖于基于动物的测试策略和专业实验研究。虽然这些方法提供了有价值的机制和终点信息，但它们耗时、资源密集，不适合对快速扩展的化学空间进行大规模评估[10]。此外，对减少、优化和替代动物实验的日益增长的监管强调，加速了新方法学（NAMs）的发展，包括支持化学品优先排序和危害识别的计算毒理学方法。全球监管机构的最近举措强调了数据驱动方法的重要性，以提高安全性评估并减少对动物实验的依赖[11]，[12]，[13]。

定量构效关系（QSAR）建模是毒性预测最成熟的计算方法之一。QSAR的基本原理是结构相似的分子倾向于表现出相似的生物活性，从而可以从分子结构推断毒理学性质。过去几十年，QSAR模型在众多毒理学终点中证明了其效用，并因其透明度、机制可解释性和符合既定验证原则而获得了相当的监管接受度[14]，[15]，[16]。然而，QSAR模型的预测性能通常受限于分子描述符充分捕获控制复杂生物反应的结构性因素的能力。对于神经毒性等多面向终点，仅依赖描述符的表示可能无法充分利用可用的毒理学信息。

类比外推（RA）作为一种补充方法，通过从结构上或生物学上相关的类似物推断信息来解决化学品数据缺口。与仅依赖描述符-响应关系的常规QSAR模型不同，类比外推利用化合物之间的相似性关系，从数据丰富的化学品向数据贫乏的化学品转移毒理学知识[17]，[18]，[19]。尽管类比外推在监管毒理学中得到广泛认可，但传统的专家驱动方法通常存在偏见和有限的可重复性问题。为了克服这些局限性，开发了定量类比外推（qRA）驱动的方法，其中相似性信息被转化为数值描述符，这些描述符基于从每个化学品的定义的一组近源类似物中获得的一致性、误差和相似性度量。这些描述符可以直接纳入统计和机器学习模型[20]，[21]，[22]。最近的研究表明，基于结构相似性的类比外推描述符可以通过捕获常规分子描述符通常忽略的局部邻域信息来显著提高预测性能[22]，[23]。因此，这种新方法结合了传统QSAR和RA方法，将RA相似性信息纳入QSAR或机器学习框架中，开发出一个最终的、透明的、可重复的相似性驱动的类比外推描述符模型，用于评估神经毒性等复杂终点。

与此同时，机器学习（ML）的进展通过实现对化学结构与生物反应之间复杂非线性关系的建模，改变了预测毒理学。集成学习算法、基于核的方法、梯度提升技术和深度学习架构在多种毒性终点中取得了最先进的性能[24]，[25]，[26]，[27]，[28]。最近的研究证明了共识机器学习方法、可解释神经网络和数据筛选策略在提高毒性模型预测可靠性和机制理解方面的效用[25]，[26]，[27]。与此同时，基于图的学习方法和可解释人工智能框架进一步扩展了机器学习在计算毒理学中的适用性[28]，[29]。这些发展也越来越多地应用于神经毒性预测，最近的研究探索了常规机器学习模型、多种分子表示和多模态深度学习策略[9]，[30]。

尽管取得了这些进展，可靠的神经毒性预测仍然特别具有挑战性，因为神经毒性涵盖了与多种生物机制和分子靶标相关的广泛不良神经系统结果。这种异质性可能会使结构相似的化学品表现出相似神经毒性反应的假设变得复杂，而结构上不相似的化合物可能通过趋同机制产生相关效应。早期的计算工作，如Zhang等人报告的基于朴素贝叶斯的模型[30]，证明了机器学习在化学诱导神经毒性方面的适用性，而最近的工作通过使用指纹、常规描述符、分子图和深度学习方法扩展了建模空间[9]。最近为神经毒性开发的多模态深度学习模型进一步说明了该终点越来越重视结合互补分子信息的趋势[31]。总之，这些研究表明，化学表示是神经毒性建模中的重要考虑因素，特别是对于具有显著化学和机制异质性的终点。

近期针对其他毒性终点的深度学习研究进一步强调，预测性能应伴随可解释性和可靠性导向的分析。例如，呼吸毒性和心脏毒性的深度学习模型纳入了SHAP-based解释、结构分析和独立外部验证等方法，以提供对模型预测的更深入洞察[32]，[33]。这些发展对神经毒性建模具有相关性，因为仅具有高预测性能并不能确立预测的可靠性或适用于结构多样化学品的适用性。因此，化学空间表征、应用域评估、结构解释和外部验证是评估预测毒性模型实用效用的重要补充分析。

现有研究经常依赖于相对较小的数据集、有限的化学多样性或单一类别的分子表示。此外，许多预测模型独立使用常规QSAR描述符或相似性驱动方法，尽管这些信息来源具有互补性。分子描述符编码化合物的内在结构和理化特性，而相似性驱动的类比外推描述符捕获来自具有已知毒理学行为的邻近化合物的外在信息。对于神经毒性等异质性终点，结合这两种信息来源可能提供互补的见解：常规描述符表征查询化合物固有的特性，而相似性派生描述符量化结构相关化合物的已知响应信息。重要的是，这种整合并不假设结构相似性直接反映共同的神经毒性机制；相反，它提供了一种额外的信息来源，其贡献可以在预测框架内进行评估。这些互补领域的整合可能提供对化学空间更全面的表示，并提高模型的鲁棒性、可解释性和预测性能[21]，[22]，[23]。该框架已被我们应用于最近的几项关于发育和生殖毒性[34]、吸入毒性[35]和药物诱导的心脏毒性[36]的复杂终点研究，表现出优于单独QSAR和RA方法的性能。本研究在此现有框架基础上探索神经毒性，并检查定量结构相似性数据能否增强对该多样化终点的预测。

公共可获取的化学品和毒理学资源的日益丰富促进了毒性预测数据驱动方法的发展。EPA CompTox Chemicals Dashboard整合了超过一百万种化学品的策展化学品结构、理化性质、暴露信息和毒性相关数据，而SIDER数据库提供了被广泛应用于计算毒理学研究的策展不良反应信息[3]，[37]，[38]，[39]。这些资源使得构建适合机器学习应用的化学多样化数据集成为可能。

在本研究中，环境化学品从美国EPA CompTox Chemicals Dashboard获取，神经毒性注释从一个先前策展的基于SIDER的数据集派生[40]。经过数据筛选后，使用常规QSAR分子描述符和基于结构相似性的描述符开发了预测模型。对所得模型进行了系统评估，以评估其预测性能、鲁棒性和应用域，为具有潜在神经毒性危害的化学品筛选和优先排序提供了可解释的框架。

**章节摘要**

**数据准备与收集**

通过整合多个独立数据来源，构建了一个全面的神经毒性数据集，以最大化终点可靠性、化学多样性和应用域覆盖率。用于数据集构建的来源总结在表1中。神经毒性相关注释主要从美国EPA CompTox Chemicals Dashboard收集，包括实验支持的神经毒性物质、发育神经毒性参考化合物、文献挖掘的神经毒性……

**结果与讨论**

为识别鲁棒且可推广的神经毒性预测模型，为两个描述符空间分别独立开发了七种机器学习算法，涵盖线性和非线性方法：（i）由40个选定分子特征组成的开源RDKit分子描述符空间，以及（ii）由七个基于相似性的特征组成的结构相似性派生描述符空间。模型训练采用分层五折交叉验证以保留……

**结论**

本研究证明，将基于结构相似性的描述符与传统机器学习相结合，为神经毒性预测提供了一个有效且可解释的框架。虽然传统QSAR模型主要依赖理化描述符和结构描述符，但所提出的基于相似性的描述符表示纳入了化合物之间的局部结构关系，使模型能够捕获具有生物学意义的结构-毒性模式。

**CRediT作者贡献声明**

Sapna Kumari Pandey：撰写-原始草稿，验证，调查，正式分析，数据筛选。
Kunal Roy：撰写-审阅与编辑，监督，资源，项目管理，资金获取，概念化。

**利益冲突声明**

作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：Kunal Roy报告获得了印度医学研究委员会的财务支持。如有其他作者，他们声明不存在可能影响本报告工作的已知竞争财务利益或个人关系。

**致谢**

作者感谢印度医学研究委员会（ICMR），新德里为本研究提供资金（资助编号：BMI/12(73)/2022，日期为2023年3月19日）。

Sapna Kumari Pandey | Kunal Roy