《Briefings in Bioinformatics》：DeepIR-Pred: identification of insulin receptors using metaheuristic optimization of biologically informed multi-view features with deep recurrent learning
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胰岛素受体（IR）蛋白在细胞生长和代谢调控中发挥核心作用。IR功能紊乱与多种致命性神经退行性疾病及癌症样疾病相关。湿实验耗时、昂贵且资源密集。因此，利用计算方法准确预测IR蛋白对于理解IR相关的生物学机制和推进治疗研究至关重要。本研究提出了一种基于生物信息学的
胰岛素受体（IR）蛋白在细胞生长和代谢调控中发挥核心作用。IR功能紊乱与多种致命性神经退行性疾病及癌症样疾病相关。湿实验耗时、昂贵且资源密集。因此，利用计算方法准确预测IR蛋白对于理解IR相关的生物学机制和推进治疗研究至关重要。本研究提出了一种基于生物信息学的深度学习方法DeepIR-Pred，这是首个用于准确识别IR蛋白的严谨模型。为确保模型鲁棒性，研究人员首先构建了两个经过严格筛选的非冗余序列训练和测试数据集（IR2476和IR274）。一种从位置特异性评分矩阵（PSSM）衍生的新型图像变换特征描述子（PSSM-旋转不变邻接局部二值模式共现矩阵，PSSM-RICLBP）被整合了生物信息定性特征和蛋白质语言模型嵌入（进化尺度建模2，ESM2和ProtTrans-T5）。随后，采用增强型元启发式空间边界鲸鱼优化算法（SBWOA）进行降维并筛选最具判别力的特征。最终，DeepIR-Pred通过深度循环神经网络（双向门控循环单元，BiGRU）架构进行学习。基于十折交叉验证和独立测试的大量实验结果表明，DeepIR-Pred在未见样本上展现出卓越的鲁棒性和泛化能力。此外，可解释性分析揭示了与IR蛋白相关的特征贡献和判别特性，而统一流形逼近与投影（UMAP）分析则凸显了改进的类别可分性。总之，DeepIR-Pred为研究人员深入探索基于计算方法的IR蛋白研究并解锁治疗发现的新潜力铺平了道路。所有数据和源代码均可在https://github.com/MateeullahKhan/DeepIR-Pred获取，供学术使用。
研究背景与科学问题
胰岛素信号通路是多细胞生物中调节葡萄糖利用、细胞生长和能量稳态的关键生物学过程。胰岛素受体（IR）作为一种跨膜酪氨酸激酶，是该通路的中心元件，介导肌肉、肝脏、脂肪组织和中枢神经系统等多种组织对胰岛素的响应，在细胞生长和代谢调控中扮演核心角色。IR激活后触发一系列磷酸化驱动的信号级联反应，主要通过Ras-MAPK和IRS-PI3K-Akt通路控制包括葡萄糖摄取、糖异生抑制和糖原生成在内的多种合成代谢过程。此外，IR在中枢神经系统中对记忆和学习等认知功能至关重要，其信号通路紊乱与阿尔茨海默病等致命性神经退行性疾病密切相关。在肿瘤学领域，IR被视为关键的治疗靶点，异常信号传导与癌症进展相关联，针对这些致癌通路的靶向疗法如酪氨酸激酶抑制剂正在研究中。
尽管已有放射配体结合试验、Western印迹法、免疫组化、免疫荧光、流式细胞术和亲和层析等多种实验方法用于IR的鉴定和研究，但这些技术存在显著局限性：它们需要大量资源和专业知识，对高质量生物标本的要求较高，在复杂细胞环境或实验条件下难以获得，且耗时费力、成本高昂，限制了其在大规模IR鉴定中的应用。近年来，基于计算的方法为克服这些局限提供了替代方案，能够更快速、低成本地分析和鉴定多种生物蛋白。然而，尽管深度学习模型在蛋白质科学领域取得了革命性进展，但其在IR预测方面的应用仍处于未充分探索的状态。因此，迫切需要开发专门针对IR的深度学习模型。
研究方法与技术路线
为解决上述问题，研究人员提出了DeepIR-Pred——首个基于深度循环网络的IR预测计算模型。研究采用了多种关键技术方法：首先，从广泛使用的UniProt数据库构建了专门的IR蛋白质序列数据集，经过去除非标准氨基酸、过滤短序列并使用cd-hit工具以60%相似度阈值去除冗余后，最终得到包含1238个阳性（IR）和1238个阴性（非IR）样本的训练集IR2476，以及各含137个样本的独立测试集IR274。在特征提取方面，研究整合了四种互补的特征编码方案：一是新提出的基于图像的PSSM-RICLBP特征描述子，通过将位置特异性评分矩阵（PSSM）转化为二维图像并采用旋转不变邻接局部二值模式共现矩阵（RICLBP）编码，捕获进化信息中的高阶空间依赖关系；二是定性特征（QLC），基于七种基本理化性质（极性、电荷、极化率、溶剂可及性、疏水性、归一化范德华体积和二级结构）通过组成-过渡-分布框架表征氨基酸序列；三是进化尺度建模2（ESM2）嵌入，利用具有6.5亿参数的预训练Transformer模型从蛋白质序列中提取1280维固定长度嵌入；四是ProtTrans-T5（ProtT5）嵌入，基于文本到文本迁移转换器架构从序列中提取1024维嵌入。随后，研究采用增强型元启发式空间边界鲸鱼优化算法（SBWOA）对所有串联后的特征进行降维和最优特征子集选择，该算法通过在鲸鱼优化算法（WOA）中引入空间边界机制有效控制所选特征数量。最后，研究设计了深度双向门控循环单元（BiGRU）网络作为分类器，利用其前向和后向处理能力捕捉序列数据中的双向依赖性。
研究结果
性能分析使用个体编码方法：研究人员评估了四种单独特征集（PSSM-RICLBP、QLC、ESM2和ProtT5）在IR2476训练集上使用五种不同深度学习模型（DNN、CNN、BiLSTM、GRU和BiGRU）的表现。结果显示，所提出的手工特征PSSM-RICLBP在BiGRU上表现最佳，准确率（Acc）达90.63%，F1分数90.56%，马修斯相关系数（MCC）0.8131，曲线下面积（AUC）0.9633，比QLC的最佳结果分别高出2.06%、1.97%、4.01%和1.39%。比较两种蛋白质语言模型嵌入，ESM2在BiGRU上取得最高性能，Acc、F1分数、MCC和AUC分别为91.31%、91.28%、0.8273和0.9734。在所有分类模型中，BiGRU持续优于其他模型。受试者工作特征曲线（ROC）和精确率-召回率曲线（PR）进一步验证了所有特征集的竞争力，其中BiGRU表现最佳。
多视图特征整合和特征选择（FS）的性能：研究人员将四个特征集串联成2723维的多视图特征向量，并通过SBWOA进行特征选择。SBWOA从2723个原始特征中筛选出807个最优特征子集。与使用全特征集相比，经SBWOA特征选择后的特征在BiGRU上的性能全面提升，Acc从93.41%提升至95.51%，MCC从0.8688提升至0.9105，AUC从0.9847提升至0.9908，表明SBWOA有效消除了冗余和不相关特征。
DeepIR-Pred与其他分类模型的性能比较：研究人员将DeepIR-Pred与五种最先进的机器学习模型（随机森林RF、极端梯度提升XGBoost、轻量梯度提升机LightGBM、支持向量机SVM和K近邻KNN）进行了对比。DeepIR-Pred在10折交叉验证中表现最优，Acc达95.51%，F1分数95.53%，MCC 0.9105，AUC 0.9908。在独立测试集IR274上，DeepIR-Pred同样保持领先，Acc达92.70%，F1分数92.68%，MCC 0.8544，AUC 0.9818，证明了其强大的泛化能力。
消融研究：研究人员通过逐步移除单个特征集进行消融实验，以评估各组分的贡献。结果显示，完整的多视图特征组合实现了最高性能，移除任一特征集均导致性能下降，其中移除ESM2影响最大（Acc降至92.81%），其次为ProtT5（93.05%）和PSSM-RICLBP（93.78%），QLC的移除影响相对较小（94.42%），证实了每种特征对整体性能的独特贡献。
与现有预测工具的比较：由于尚无专门针对IR的预测工具，研究人员将DeepIR-Pred与三种通用蛋白质预测工具（TargetP 2.0、DeepLoc 2.0和CELLO2GO）进行比较。在IR274独立测试集上，DeepIR-Pred以92.70%的Acc和0.9818的AUC显著优于这些通用工具（TargetP 2.0 Acc 64.96%、DeepLoc 2.0 Acc 69.43%、CELLO2GO Acc 62.82%），突显了专用IR预测模型的必要性。
可解释性分析：研究人员通过特征重要性分析识别了对IR预测贡献最大的特征，发现来自ESM2和ProtT5的嵌入特征占据主导地位。统一流形逼近与投影（UMAP）可视化分析显示，经SBWOA特征选择后，IR与非IR样本之间的类别可分性显著改善，类间距离增大，类内紧凑性增强。
结论与意义
本研究提出了DeepIR-Pred，这是首个专门用于从非IR蛋白中准确识别IR蛋白的深度循环学习模型。研究的主要贡献包括：构建了新的基准训练和测试IR数据集；提出了结合PSSM-RICLBP、QLC、ESM2和ProtT5的多视图特征提取方法；开发了基于元启发式的SBWOA特征选择算法以实现最优特征子集选择；设计了专门的深度双向循环神经网络架构。广泛的实验结果表明，DeepIR-Pred在10折交叉验证和独立测试中均表现出优异的鲁棒性和泛化能力。可解释性分析揭示了与IR蛋白相关的特征贡献和判别特性，UMAP分析则展示了改进的类别可分性。该模型为研究人员深入探索基于计算方法的IR蛋白研究并解锁治疗发现的新潜力奠定了基础。所有数据和源代码均已公开提供，便于学术界复现和进一步研究。
