《Advances in Sample Preparation》：Natural deep eutectic solvents for sustainable bioactive compound extraction: Fundamentals, emerging technologies, current scale-up challenges, and future industrial perspectives
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天然深共熔溶剂（NADES）作为绿色提取用多功能溶剂而出现；溶剂化学决定提取选择性和效率；混合提取技术增强过程可持续性；生命周期、安全与经济差距限制了商业化；研究人员提出了面向可规模化且可持续的NADES策略。引言部分指出，从自然资源中提取生物活性化合物对于制
天然深共熔溶剂（NADES）作为绿色提取用多功能溶剂而出现；溶剂化学决定提取选择性和效率；混合提取技术增强过程可持续性；生命周期、安全与经济差距限制了商业化；研究人员提出了面向可规模化且可持续的NADES策略。引言部分指出，从自然资源中提取生物活性化合物对于制药、营养保健品、化妆品和食品开发至关重要。酚类、类黄酮、萜类、生物碱和类胡萝卜素等生物活性化合物因其抗氧化、抗炎和抗菌等治疗与功能特性而具有价值。传统上，甲醇、乙醇、己烷和丙酮等常规有机溶剂因其强溶解能力和易得性而被广泛使用，但这些溶剂存在毒性、挥发性、易燃性和生物降解性差等重大缺陷，引发健康与环境问题。其持续使用也与绿色化学原则和循环生物经济目标相冲突。为此，研究人员将关注点转向绿色溶剂，包括生物基醇和酯、离子液体（ILs）、深共熔溶剂（DESs）和天然深共熔溶剂（NADESs）、超临界流体（SCFs）及混合共溶剂体系。这些溶剂通常源于可再生资源，具有可调极性、低蒸气压和高溶解能力等可调理化性质。尽管其受欢迎程度日益增加，但若干挑战可能限制NADES溶剂的大规模应用。例如，某些NADES配方的高粘度可能限制质量传递并减缓提取动力学，这一限制通常可通过优化溶剂组成和含水量来缓解。此外，缺乏评估溶剂“绿色度”的标准化框架使得客观比较不同体系存在困难。除技术性能外，绿色溶剂的工业应用还取决于经济可行性、可扩展性和法规合规性。许多实验室规模研究报告了高提取产率，但忽视了能量输入、溶剂回收和过程经济学等关键参数。没有技术经济评估（TEA）和生命周期评估（LCA），可持续性声明仍不完整，尤其是在食品和制药领域，关于残留限量和毒理学安全性的监管不确定性进一步使工业应用复杂化。因此，迫切需要全面且批判性地评估当前绿色溶剂技术，以弥合实验室成功与工业实施之间的差距。本综述旨在总结NADES在生物活性化合物提取方面的最新进展，强调其理化特性、溶剂-溶质相互作用机制、提取性能和的环境安全性。本综述还讨论了阻碍大规模应用的技术、经济和监管障碍，并提出了开发不仅高效且选择性好，而且安全、经济且可持续的溶剂体系的未来方向。通过这一分析，本综述旨在引导未来研究和工业实践走向更环保且经济可行的提取技术。
**论文解读：天然深共熔溶剂在生物活性化合物可持续提取中的研究进展与挑战**
**一、研究背景与问题**
传统有机溶剂（如甲醇、乙醇、己烷）在提取天然生物活性化合物（酚类、黄酮类、生物碱等）方面虽有效，但其毒性、挥发性、易燃性和难降解性带来严重的健康与环境风险，与绿色化学原则及循环生物经济目标相悖。为此，研究者开发了多种绿色溶剂替代方案，其中天然深共熔溶剂（NADES）因其低挥发性、组成可调性和生物相容性备受关注。然而，NADES的工业化应用仍面临多重瓶颈：高粘度限制质量传递；缺乏统一的“绿色度”评估框架；多数研究仅报告实验室提取产率而未考虑能耗、溶剂回收和过程经济学；监管不确定性尤其存在于食品和制药领域。因此，亟需对NADES技术进行系统评估，以架起实验室成果与工业实施之间的桥梁。本研究通过综述NADES的理化特性、提取机理、技术集成、安全性与放大挑战，旨在为可持续提取技术的设计提供指导。
**二、研究内容与结论**
该综述首先阐述了生物活性化合物提取的基本原理，包括菲克扩散、能斯特分配定律及化学势梯度驱动的传质过程，并对比了传统溶剂与NADES在扩散行为上的差异。NADES通过氢键、静电作用、π–π堆积等分子间相互作用实现溶质溶解，其微观非均质性（约0.6–1.0 nm的纳米级组织）赋予其选择性溶出能力。综述系统分类了DES/NADES的类型（I–IV型）、组分（有机酸、糖、氨基酸、多元醇等）及制备方法（加热搅拌、真空蒸发、水辅助混合、冷冻干燥、超声/微波辅助）。同时，详细总结了NADES的密度（1.05–1.30 g·cm?3）、粘度（100–>2000 mPa·s）、电导率、极性（Kamlet–Taft参数）、介电常数、pH值、吸湿性、相行为和热稳定性等关键物化性质，强调组成和含水量是调控这些性质的核心参数。
在提取技术集成方面，该研究汇总了NADES与常规固液提取（SLE）、超声辅助提取（UAE）、微波辅助提取（MAE）、酶辅助提取（EAE）、加压液体提取（PLE/亚临界水提取SWE）和脉冲电场（PEF）提取的联用效果。结果表明，NADES的提取性能高度依赖于溶剂组成与技术的匹配性：有机酸基NADES对酚酸和黄酮的回收能力强，糖基NADES适合稳定抗氧化剂，而疏水NADES（如薄荷醇-乳酸）则适用于类胡萝卜素等非极性化合物。多数集成技术能提高产率和选择性，但需平衡能量消耗与热敏化合物降解风险。例如，超声辅助NADES提取在某些案例中因过度空化导致多酚降解，而微波辅助NADES提取则受溶剂介电性质支配，并非所有配方均优于传统溶剂。此外，NADES提取物可直接用于化妆品配方，作为增湿剂、稳定剂和渗透促进剂，从而减少辅料添加并符合清洁标签要求。
**三、关键技术方法**
研究人员采用了多种方法开展研究：综述了分子动力学（MD）和密度泛函理论（DFT）模拟用于揭示NADES-溶质相互作用；利用Kamlet–Taft参数和Hansen溶解度参数评估溶剂极性；通过FTIR、Raman、NMR、DSC和TGA表征溶剂微观结构与热行为；结合响应面法（RSM）优化提取条件；并引入生命周期评估（LCA）和技术经济评估（TEA）分析环境与经济可行性。样本来源涵盖植物（姜黄、石榴皮、可可壳、苹果渣等）、海洋及微生物材料，但多数为实验室规模，仅少数报道了0.5–2 L的中试放大研究。
**四、研究结果**
**1. 提取机理与溶剂-溶质相互作用**：NADES对生物活性化合物的提取由氢键、静电作用和疏水作用共同驱动。MD和DFT研究表明，茶多酚与氯化胆碱-丁二醇DES的相互作用能达?24至?95 kJ/mol，而咖啡酸与脯氨酸-乳酸DES间存在明显氢键。极性或非极性纳米域的形成使不同溶质可分区溶出，从而实现选择性提取。
**2. 提取技术的集成效果**：UAE-NADES体系在适当溶剂条件下显著提高姜黄素（77.13 mg/g）、酚类（128.03 mg GAE/100 g）等的回收率，但超声强度过高可引发降解；MAE-NADES在茜草花萼中提取花青素达7.36 mg/g，但部分果糖基配方的效果不及甲醇；EAE-NADES联用纤维素酶和果胶酶可将多糖产率从6.26%提升至10.67%，但酶活性受pH和温度严格限制；PLE/SWE-NADES在1%氯化胆碱-柠檬酸添加下使花青素回收率提高约3倍；PEF-NADES使可可壳总酚增加45%、类黄酮增加48%，且对红洋葱皮中花青素、多酚和类黄酮的回收分别提高1.3、1.2和1.8倍。
**3. 安全性与可持续性评估**：细胞毒性实验表明，酸基NADES（如氯化胆碱-草酸）毒性较强（EC??<2000 mg/L），而糖类和多元醇基NADES的细胞毒性较低（EC??>2000 mg/L）。斑马鱼胚胎试验显示，酸基NADES在0.025–0.1%浓度下即产生100%胚胎致死，而醇基NADES仅在高浓度（0.2–0.3%）出现致畸效应。降解性测试中，葡萄糖-果糖-蔗糖（1:1:1）的BOD降解率>85%，符合“易生物降解”标准，而氯化胆碱-甘油（1:2）仅达40–55%。LCA研究发现，DES生产阶段占全球变暖潜势（GWP）的60%，且即使溶剂回收率达90%，其环境影响仍高于乙醇和水。
**4. 放大挑战与案例**：高粘度导致混合和泵送能耗增加，溶剂回收率通常仅达60–70%，且重复使用中杂质累积改变物化性质。案例分析显示，中试规模的氯化胆碱-柠檬酸体系提取花青素产率（1.58 mg/g dw）接近实验室值（1.77 mg/g dw），溶剂回收率达96.8%；微波辅助NADES提取沙棘黄酮在500 g原料规模下产率与模型预测吻合，提取时间从45 min缩短至17 min，溶剂可循环4次。但尚无连续工业化运行的数据。
**五、讨论与结论**
讨论部分指出，NADES的高粘度和低回收率是工业化的最大障碍，但若NADES组分安全且与最终产品兼容，可直接将提取物用于配方中，从而省略溶剂脱除步骤。安全性评估必须针对NADES最终混合物而非法定组分，因为其整体毒性可能高于单一成分。工程上，连续化操作和能量梯级利用是提升经济性的关键。研究结论强调，NADES并非天然可持续的溶剂，其环境和经济优势须在具体应用中加以证明。未来需结合计算预测（COSMO-RS、MD）、高内相连续提取、标准化表征和全生命周期评估，建立机制导向的溶剂设计平台，以实现真正的工业应用。
综上，该综述全面梳理了NADES从分子机制到工业实施的完整链条，为绿色提取技术的理性开发提供了系统性参考，并明确指出当前主要瓶颈在于经济可行性与法规框架的缺失，而非单纯的提取效率。
