认知灵活性任务中抑制/兴奋平衡与功能连接的关系

《Brain Communications》：Inhibition/excitation balance is associated with functional connectivity during cognitive flexibility performance

　　

抑制性与兴奋性神经递质——γ-氨基丁酸（GABA）和谷氨酸（glutamate）——调节神经通信。在这项横断面研究中，研究人员探究了在认知灵活性任务期间，人脑两个重要枢纽脑区——额下皮层（inferior frontal cortex, IFC）和顶下小叶（inferior parietal lobe, IPL）的大尺度功能连接是否与GABA/Glx（谷氨酸+谷氨酰胺）平衡的变化相关。此外，鉴于老年人神经递质水平和认知灵活性表现均发生改变，研究人员还探讨了这种关系的年龄差异。共有40名年轻人（18–35岁；26名女性）和40名老年人（60–85岁；21名女性）参与研究。MRI方案包括功能磁共振成像（fMRI）以及基线和任务相关磁共振波谱（MRS）。结果显示，任务诱导的GABA+/Glx调节与认知灵活性表现期间额下皮层和顶下小叶的功能连接相关。具体而言，与老年人相比，年轻人表现出与额下皮层抑制性张力增加相关的更强功能连接，而在顶下小叶中这一模式则相反。此外，年轻人左侧顶下小叶与双侧壳核（putamen）之间的连接预测了更好的认知灵活性表现（左侧壳核：r = 0.41，P = 0.05；右侧壳核：r = 0.51，P = 0.01；控制GABA调节后），而这一关系在老年人中方向相反（左侧壳核：r = ?0.33，P = 0.05；右侧壳核：r = ?0.31，P = 0.01；控制GABA调节后）。总之，这些结果表明，支撑认知灵活性的神经代谢动力学和功能连接在衰老过程中发生显著变化。

论文解读：抑制/兴奋平衡与认知灵活性功能连接的年龄差异

一、研究背景与目的

认知灵活性是执行功能的重要组成部分，使人类能够在不同心理状态和图式之间切换，为在变化环境中灵活适应提供优势。额下皮层（IFC）和顶下小叶（IPL）是执行功能额顶网络的核心节点，属于高阶层认知功能系统，同时也是联想区域，能够整合来自其他特化区域的信息，从而支持多种认知功能的执行。

GABA和谷氨酸是大脑中最丰富的神经递质，分别通过降低或提高神经元兴奋性来调节神经活动。磁共振波谱（MRS）能够无创地量化特定脑区中这些神经代谢物的浓度。已有研究表明，在视觉、情绪和执行范式中，抑制性张力降低与更高的局部BOLD响应相关。然而，GABA和Glx水平与大规模功能连接之间的关系，尤其是在认知灵活性任务中神经代谢物调节与功能连接的关联，尚未得到充分研究。

此外，已有研究显示老年人神经递质水平与执行功能表现之间的关系存在年龄差异。例如，老年人感觉运动皮层GABA+水平降低与抑制任务中反应变慢相关；研究人员先前的研究表明，顶下小叶GABA+/Glx平衡的调节与认知灵活性表现相关，且这一关系在年轻人和老年人中方向相反。基于此，研究人员预期GABA/Glx在执行处理过程中对功能连接的作用在年轻人和老年人之间存在差异。

本研究旨在探究年轻和老年人在认知灵活性任务中，IFC和IPL这两个重要执行枢纽的功能连接模式，以及抑制/兴奋平衡调节与功能连接的关系，并进一步考察这些关系与行为表现及年龄差异的关联。

二、主要技术方法

本研究在比利时鲁汶招募了40名年轻成人（平均年龄23.38岁，18–35岁，26名女性）和40名老年成人（平均年龄69.52岁，60–85岁，21名女性）。所有参与者均无精神或神经疾病史，并通过蒙特利尔认知评估（MoCA）。MRI数据使用Philips Achieva 3T扫描仪采集，包括高分辨率T₁结构像、功能磁共振成像（fMRI）以及基线和任务相关磁共振波谱（MRS）。MRS采用HERMES序列测量左侧IFC和左侧IPL的GABA+和Glx水平。fMRI数据使用FSL软件分析，功能连接通过心理生理交互（PPI）分析测量，以IFC和IPL为种子点。MRS数据使用Gannet软件分析，计算GABA+/Glx调节指数（ΔGABA+/Glx）。统计分析包括混合效应重复测量GLM、Pearson相关分析和中介分析（PROCESS软件）。

三、研究结果

认知灵活性表现：混合效应重复测量GLM显示，年轻人整体表现优于老年人（F_(1,71) = 10.71，P = 0.002），全样本在训练过程中表现有所改善（F_(1,71) = 80.55，P < 0.001），且存在年龄×训练模块的交互效应（F_(1,71) = 9.87，P = 0.002）。年轻人在前两个模块表现优于老年人，但在最后一个模块两者表现相似。

认知灵活性期间的BOLD响应：在切换试次（Switch > Repeat）中，年轻和老年成人在双侧顶下和顶上小叶、前辅助运动区（延伸至左侧额下和额中皮层及脑岛）以及前扣带皮层均表现出激活。老年人双侧IPL和枕叶皮层的BOLD响应强于年轻人。

功能连接：在切换试次中，IFC在两组中均未观察到显著功能连接模式。IPL在年轻人或全样本中未观察到显著功能连接，但老年人中IPL种子点与楔前叶、顶上小叶、中央后回、舌回、颞平面、梭状回、颞中回和颞上回以及小脑表现出显著耦合。组间比较显示老年人IPL至右侧枕梭状回、小脑和枕极的连接显著强于年轻人。

抑制/兴奋平衡对功能连接的影响：以ΔGABA+/Glx为协变量的PPI分析显示，在年轻人中，IFC的抑制性张力增加与双侧额上回、右侧中央前回和右侧尾状核的正向耦合相关；在老年人中，IFC的GABA+/Glx增加与右侧脑岛、尾状核、额下回（岛盖部和三角部）及中央岛盖皮层的负向耦合相关。在IPL方面，年轻人中IPL抑制性张力增加与双侧壳核、额极、左侧脑岛及右侧额下回、中央前回和尾状核的负向耦合相关；老年人中IPL的GABA+/Glx增加与双侧枕梭状回、中央岛盖皮层、中央前回、中央后回、左侧距状皮层及右侧旁扣带回、额眶皮层和额下回（岛盖部）的更强连接相关。

功能连接在IPL ΔGABA+/Glx与行为关系中的中介作用：全脑功能连接在年轻人中未显示中介效应。在老年人中，GABA+调节相关的IPL全脑功能连接对ΔGABA+与认知灵活性表现之间的关系存在显著的不一致中介效应（β_a = 0.65，P = 0.001；β_b = ?0.43，P = 0.03；β_ab = ?0.28，CI: [?0.54, ?0.08]）。精细分析显示，老年人IPL-楔前叶连接对ΔGABA/Glx与认知灵活性表现关系存在显著的负向中介效应，IPL-左侧壳核连接对ΔGABA+与行为表现关系存在显著的负向中介效应。在年轻人中，左侧IPL与双侧壳核的连接与更好的认知灵活性表现相关（左侧壳核：r = 0.41，P = 0.05；右侧壳核：r = 0.51，P = 0.01），但这一关系在老年人中方向相反（左侧壳核：r = ?0.33，P = 0.05；右侧壳核：r = ?0.31，P = 0.01）。

四、讨论与结论

讨论总结：老年人中IPL与楔前叶、小脑和海马的同时耦合可能反映了任务早期阶段抽象规则编码的需求，老年人学习任务耗时更长且BOLD响应更强更分散，可能表明其需要更多资源来完成任务。抑制/兴奋调节对功能连接的影响在不同脑区和年龄组之间存在差异，可能源于各脑区不同的细胞结构和生理特性。年轻人IFC抑制性张力增加可能促进执行运动控制网络的协调；老年人中IFC抑制性张力增加似乎抑制了认知功能的双侧化效应（HAROLD效应）。年轻人IPL抑制性张力降低可能激活与灵活行为相关的网络从而促进切换行为。老年人IPL GABA+增加与更好的表现和更强的连接相关，但更强的连接预测更差的表现，这种不一致中介效应可能与老年人抑制无关网络通信的能力下降有关。研究人员指出，顶叶-壳核连接在认知灵活性中也发挥重要作用。

研究结论：本研究揭示了认知灵活性过程中IPL中抑制/兴奋平衡的调节及其与功能连接的关系，以及它们与行为表现的关联。任务诱导的GABA+/Glx调节与IFC和IPL在认知灵活性表现期间的功能连接相关，且这一关系在年轻人和老年人中表现出不同的模式。年轻人IFC抑制性张力增加与更强功能连接相关，而IPL中模式相反。IPL与壳核的连接在两组中均与认知灵活性表现相关但方向相反。这些结果表明，支撑认知灵活性的神经代谢动力学和功能连接在衰老过程中发生显著变化，为理解衰老相关的认知灵活性下降的神经机制提供了重要证据。