不同进食条件下tegomil fumarate肠溶胶囊与富马酸二甲酯肠溶胶囊的生物等效性：两项随机、交叉、I期研究

《Frontiers in Neurology》：Bioequivalence of tegomil fumarate gastro-resistant capsules versus dimethyl fumarate gastro-resistant capsules under different fed conditions: two randomized, crossover, phase I studies

　　

目的：Tegomil fumarate是一种新获批的复发缓解型多发性硬化（relapsing–remitting multiple sclerosis, RRMS）治疗药物。研究人员在不同进食条件下开展了两项I期研究，以评估Tegomil fumarate与富马酸二甲酯（dimethyl fumarate）在健康志愿者中的生物等效性（bioequivalence, BE）和耐受性（tolerability）。方法：这些研究为单中心、开放标签、随机、交叉（全重复设计）、I期研究。两项研究中，18–55岁健康个体接受单剂量Tegomil fumarate（348.4 mg肠溶硬胶囊；“试验药”）或基于单甲基富马酸（monomethyl fumarate, MMF）释放量的等摩尔剂量富马酸二甲酯（dimethyl fumarate；240.0 mg肠溶硬胶囊；“参比药”）。参与者随机分配至两种治疗序列之一（试验药–参比药–试验药–参比药或参比药–试验药–参比药–试验药），每次给药间隔7天。每次给药前，研究1参与者进食低脂、低热量餐（“low-fed”），研究2参与者进食高脂、高热量餐（“fed”）。评估MMF（两种药物的活性代谢物）的药代动力学（pharmacokinetics, PK）参数和不良事件（adverse events, AEs）。结果：共入组70名参与者（研究1，N=40；研究2，N=30）。两项研究中，两种药物间MMF药代动力学参数相似。C_max、AUC_0–t和AUC_0–inf（以及各自相关90%置信区间[confidence interval, CI]）的几何最小二乘均值（least-squares mean, LSM）试验药/参比药比值均落在80.00–125.00%可接受范围内，从而证明Tegomil fumarate与dimethyl fumarate的生物等效性。两种药物耐受性良好，未报告意外或严重AEs。结论：这些研究证明Tegomil fumarate在健康志愿者中的耐受性。药代动力学分析显示，在低脂低热量（low-fed）和高热量高脂（fed）饮食条件下，单剂量348.4 mg Tegomil fumarate释放的MMF量与等摩尔剂量240 mg dimethyl fumarate相同。临床试验注册：Agen?ia Medicamentului ?i Dispozitivelor Medicale [AMDM]；https://amdm.gov.md/ro，MMF-BEFI-07-TFB/24（Rg04-000227）（研究1；注册于2024年9月4日）；MMF-BEFI-06-TFB/22（Rg04-000165）（研究2；注册于2023年7月10日）。

研究背景与目的：富马酸酯（fumaric acid esters）自20世纪50年代末用于银屑病治疗，约20年前首次探索用于多发性硬化（multiple sclerosis, MS）。此后，口服dimethyl fumarate（Tecfidera^?；Biogen Inc.；Cambridge, MA, United States）和diroximel fumarate（Vumerity^?；Biogen Inc.；Cambridge, MA, United States）已在美国和欧洲获批治疗复发缓解型多发性硬化（relapsing–remitting multiple sclerosis, RRMS）。吸收后，dimethyl fumarate和diroximel fumarate代谢为单甲基富马酸（monomethyl fumarate, MMF），后者是两者疗效的活性部分。MMF的药效主要通过激活核因子（红细胞衍生2）样2（nuclear factor (erythroid-derived 2)–like 2, Nrf2）转录通路介导，并通过该通路产生抗氧化和抗炎作用，可能贡献其细胞保护特性。MMF常见不良事件（adverse events, AEs）为潮红和胃肠道事件，如腹泻、恶心、腹痛和上腹痛。Tegomil fumarate（Riulvy^?；Neuraxpharm Pharmaceuticals, S. L.；Barcelona, Spain）是MMF的一种新型聚乙二醇化前药，其中两个MMF部分通过四乙二醇（tetraethylene glycol）连接，四乙二醇为一种低分子量聚乙二醇（polyethylene glycol, PEG）。口服吸收tegomil fumarate后，四乙二醇连接子裂解，释放两个临床活性MMF部分和一个无药理活性PEG。与dimethyl fumarate和diroximel fumarate不同，tegomil fumarate不产生甲醇，而甲醇是通常被认为与胃肠道AEs相关的代谢物。因此，tegomil fumarate可能代表一种对MS更有利的治疗选择，具有改善的胃肠道耐受性。一项随机、双盲、I期研究提示，tegomil fumarate在某些（但并非全部）参与者报告评估中，其胃肠道耐受性优于dimethyl fumarate。由于tegomil fumarate和dimethyl fumarate的获批标签均建议随餐给药，研究人员开展两项I期单剂量研究，以评估tegomil fumarate（348.4 mg肠溶硬胶囊）相较于等摩尔剂量dimethyl fumarate（240.0 mg肠溶硬胶囊）在健康志愿者中的生物等效性和耐受性，并分别在低脂低热量（“low-fed”；研究1）和高脂高热量（“fed”；研究2）饮食条件下进行评估。研究人员通过两项研究得出，tegomil fumarate与dimethyl fumarate在两种餐食状态下对MMF全身暴露均生物等效，且单次给药耐受性良好；其意义在于提示tegomil fumarate可在不同餐食大小和热量/脂肪含量下给药，而MMF暴露无临床显著变化，支持其作为RRMS患者药代动力学稳健的治疗选择。

关键技术方法：两项研究均为单中心、开放标签、四周期、两序列、交叉（全重复设计）、随机、单剂量I期试验，在摩尔多瓦基希讷乌Medical-Sanitary Public Institution “Clinical Hospital of the Ministry of Health”开展；样本队列为健康志愿者，18–55岁、BMI 18.5–30.0 kg/m²。随机接受试验药–参比药–试验药–参比药或参比药–试验药–参比药–试验药序列，洗脱7天。给药前30 min分别进食低脂低热量早餐（研究1）或高脂高热量早餐（研究2）。单次口服tegomil fumarate 348.4 mg或等摩尔dimethyl fumarate 240.0 mg。给药前及给药后14 h采血，用高效液相色谱–串联质谱法（high-performance liquid chromatography–tandem mass spectrometry, HPLC-MS/MS）定量MMF，定量下限（lower limit of quantification, LLOQ）为6 ng/mL。主要PK参数为C_max、AUC_0–t、AUC_0–inf；以几何最小二乘均值（least-squares mean, LSM）试验药/参比药比值及90%置信区间（confidence interval, CI）按80.00–125.00%判定生物等效性（bioequivalence, BE）；AEs按医学监管活动词典（Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA）编码。

研究结果
3.1 基线人口学特征：研究1筛选65名健康志愿者，入组40名，全部完成研究并接受随访；平均±标准差（standard deviation, SD）年龄为37.3±11.8岁，平均±SD体重指数（body mass index, BMI）为25.3±3.1 kg/m²，女性22名（55%）。研究2筛选48名健康志愿者，入组30名；其中28名完成研究，30名均接受随访，29名有可用于药代动力学统计评估的数据；平均±SD年龄为32.0±11.2岁，平均±SD BMI为24.7±3.2 kg/m²，女性9名（30%）。
3.2 药代动力学参数：通过单次给药后MMF血浆浓度–时间曲线和PK参数分析，两项研究均显示tegomil fumarate与dimethyl fumarate在主要参数C_max、AUC_0–t和AUC_0–inf以及大多数其他MMF PK参数上无重大差异。然而，在两项研究中，tegomil fumarate的T_max均显著短于dimethyl fumarate。低fed条件下，tegomil fumarate和dimethyl fumarate给药后MMF的C_max均值（几何均值）分别为2016.8（1891.5）ng/mL和1910.7（1785.1）ng/mL；fed条件下分别为1443.5（1295.6）ng/mL和1588.0（1439.2）ng/mL。研究1中MMF的AUC_0–t均值（几何均值）分别为2863.4（2733.2）ng/mL×h和2765.2（2665.3）ng/mL×h；研究2中分别为2967.6（2879.0）ng/mL×h和2917.6（2843.7）ng/mL×h。研究1中AUC_0–inf分别为2887.5（2758.4）ng/mL×h和2799.3（2695.3）ng/mL×h；研究2中分别为3086.6（2994.0）ng/mL×h和2981.3（2904.6）ng/mL×h。方差分析显示，两项研究中序列、周期间或治疗对主要PK参数均无显著影响；两项研究中所有三个主要参数均观察到受试者嵌套于序列效应，反映通常的个体间变异。
3.3 生物等效性比较：通过几何LSM试验药/参比药比值分析，研究1中C_max为105.96（90% CI 96.55–116.29），AUC_0–t为102.55（98.48–106.79），AUC_0–inf为102.34（98.31–106.54）；研究2中C_max为89.38（80.03–99.81），AUC_0–t为101.22（96.67–105.98），AUC_0–inf为103.02（98.46–107.78）。由于每项几何LSM试验药/参比药比值的90% CI均在80.00–125.00%接受范围内，未启用C_max接受范围放宽，tegomil fumarate与等摩尔剂量dimethyl fumarate在低fed和fed条件下就MMF吸收速率和程度均建立生物等效性。
3.4 不良事件：通过研究期间AEs监测和MedDRA编码，研究1在25名参与者中报告58例AEs，其中69.0%为轻度、31.0%为中度；tegomil fumarate给药后21名参与者报告AEs（32/58例，55.2%），dimethyl fumarate给药后18名参与者报告AEs（26/58例，44.8%）。研究2在25名参与者中报告83例AEs，其中81.9%为轻度、18.1%为中度；tegomil fumarate给药后17名参与者报告AEs（32/83例，39.8%），dimethyl fumarate给药后23名参与者报告AEs（51/83例，61.0%）。两项研究均无重度或严重AEs，两种药物间AEs发生率无统计学显著差异。所有出现AEs的参与者均在研究结束前完全恢复，生命体征或实验室参数无临床显著变化。研究1中最常见的治疗相关AEs为皮肤充血、皮肤刺痛感和发热感；研究2中最常见的治疗相关AEs为皮肤充血、发热感和瘙痒。两项研究中，tegomil fumarate后治疗相关AEs发生率与dimethyl fumarate后相当。

讨论总结与研究结论翻译：讨论指出，这两项I期研究显示，健康志愿者单次给药后，tegomil fumarate与等摩尔剂量dimethyl fumarate之间MMF主要PK参数无重大差异；在低fed和高fed饮食条件下，两种制剂均生物等效，因为主要PK参数的几何LSM试验药/参比药比值90% CI均在80.00–125.00%接受范围内。这些发现在临床上重要，因为它们明确证明tegomil fumarate与一种传统口服dimethyl fumarate制剂生物等效；并且生物等效性在低脂低热量和高脂高热量条件下均得到证明。鉴于两者均应随餐服用，这些数据提示餐食大小和组成对tegomil fumarate相对于dimethyl fumarate的生物利用度无影响。流行病学趋势显示MS发病率和疾病负担增加，尤其是在西欧。稳健的长期数据已确认dimethyl fumarate在RRMS患者中的显著临床疗效，但胃肠道AEs常见。Tegomil fumarate被开发为一种具有改善胃肠道耐受性的替代富马酸酯；近期一项随机I期研究发现，健康志愿者接受tegomil fumarate时胃肠道AEs的发生率、严重程度和持续时间低于dimethyl fumarate，且部分（但非全部）参与者报告评估支持tegomil fumarate。在当前研究中，单剂量tegomil fumarate和dimethyl fumarate在健康个体中总体耐受性良好；未报告意外或严重AEs，所有AEs为轻度或中度并在研究结束前恢复，两种治疗间AE发生率无显著差异。但需注意，鉴于单剂量设计，本研究并非旨在全面比较两种产品的安全性和耐受性。潜在局限包括I期试验通常伴随的小样本量和短持续时间，以及结果可能无法完全推广至更大、更多样人群。然而，这些潜在限制不太可能显著影响研究结果的影响力，因为研究设计和实施良好，并计划了足够统计效力以明确确认两种产品的生物等效性。研究也承认，两项研究并非同期进行，且纳入人群人口学不同；因此，比较两种餐食条件的结果应谨慎。研究结论翻译：在健康成人中，单次给予tegomil fumarate肠溶硬胶囊与等摩尔剂量（基于MMF释放）dimethyl fumarate肠溶硬胶囊，就MMF全身暴露速率（即C_max）和程度（即AUC_0–t、AUC_0–inf）而言均生物等效。生物等效性在两种不同餐食条件下均建立——低脂低热量餐后和高脂高热量餐后，两种状态下C_max、AUC_0–t和AUC_0–inf的几何LSM试验药/参比药比值90% CI均包含在常规80.00–125.00%接受区间内。单次给药后，tegomil fumarate与dimethyl fumarate肠溶硬胶囊的AEs发生率相当，未检测到统计学显著差异。先前报告提示tegomil fumarate相对于dimethyl fumarate可能改善胃肠道耐受性。当前PK发现表明，tegomil fumarate可不考虑餐食大小或热量与脂肪含量给药，而MMF全身暴露无临床显著变化。从患者管理角度，这提示给药灵活性，患者可随大餐或轻食服用tegomil fumarate。综上，这些数据支持tegomil fumarate肠溶硬胶囊作为RRMS患者的药代动力学稳健治疗选择。