lasmiditan在偏头痛患者中的真实世界有效性与安全性：伴随抗CGRP单克隆抗体使用及嗜睡/无力与头痛结局的关联

《Frontiers in Neurology》：Real-world effectiveness and safety of lasmiditan in patients with migraine: an observational study

　　

目的：评估lasmiditan在真实世界中的有效性与安全性，并确定与其有效性及不良反应相关的因素。方法：研究人员评估了75例偏头痛患者（15例男性，60例女性；年龄44.0 ± 12.4岁），其中20例（35.1%）为慢性偏头痛，这些患者在单中心环境中完成了问卷。服用lasmiditan前后的头痛严重程度采用数字评定量表（numerical rating scale, NRS）评分，并评估疼痛和最烦人症状（most bothersome symptoms, MBS）随时间的变化。同时评估嗜睡、无力、头晕等不良反应以及偏好。结果：应答率为76%（57/75例患者，180次发作）。2 h时观察到61.3%（100/144次发作）的头痛改善，24 h时为73.0%（119/151次发作），头痛缓解率分别为27.8%（50/144次发作）和43.9%（71/151次发作）。与未接受抗CGRP单克隆抗体（CGRP mAbs）的患者相比，接受抗CGRP单克隆抗体的患者2 h头痛改善率更高（77.0% vs. 57.9%，p = 0.015）。MBS在60 min时改善56.9%，在24 h时改善70.8%。81.3%的患者发生不良反应，最常见为嗜睡（39.4%），其次为无力（32.2%）和头晕（19.4%）。无嗜睡患者的24 h头痛改善率高于有嗜睡患者（78.3% vs. 52.9%，p < 0.001）。尽管不良反应常见，25%的患者（19/75）将lasmiditan作为急性发作的唯一治疗。结论：lasmiditan在真实世界环境中显示出有意义的有效性，尽管不良反应常见。

论文解读

研究背景：偏头痛是常见且致残的神经系统疾病，2016年全球疾病负担研究显示其为全球第二大疾病负担原因，主要影响工作年龄人群，尤其女性，并显著影响生活质量。急性治疗包括对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）以及曲普坦类，后者为5-HT_1B/1D受体激动剂。曲普坦类通过刺激5-HT_1B/1D受体抑制降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide, CGRP）释放，但约30–40%患者对曲普坦类无应答，且因5-HT_1B受体激活介导血管收缩，血管疾病患者使用受限。lasmiditan是选择性5-HT_1F受体激动剂，为新型急性偏头痛治疗，作用于三叉血管系统并抑制CGRP释放，且无血管收缩作用。由于lasmiditan较曲普坦类具有更强中枢神经系统穿透性，可能对曲普坦类无应答者有效。尽管lasmiditan在临床实践中使用增加，其真实世界有效性和安全性数据仍有限。近年来，靶向CGRP或其受体的CGRP单克隆抗体（monoclonal antibodies, mAbs）作为预防治疗增加；既往研究提示规律使用曲普坦类的偏头痛患者对CGRP mAbs应答率高，二者作用于CGRP通路不同部位，联合使用可能产生叠加或协同效应，但临床证据稀缺。因此，研究人员开展本研究，评估lasmiditan的真实世界有效性和安全性。

研究人员开展了一项回顾性单中心观察性研究，来源为Dokkyo Medical University Hospital神经内科门诊，纳入2024年9月至2025年12月期间接受至少一次lasmiditan处方的≥18岁偏头痛患者。75例患者接受问卷，57例返回完整问卷并纳入分析，共报告180次头痛发作。研究结论为：lasmiditan在真实世界环境中显示出有意义的效果，但不良反应常见；伴随使用CGRP mAbs者2 h头痛改善率更高；无嗜睡或无无力者头痛结局更好。其意义在于，lasmiditan可能对NSAIDs或曲普坦类应答不足、或曲普坦类禁忌的偏头痛患者仍有急性治疗价值。

关键技术方法（≤250字）：该研究为回顾性单中心观察性研究，样本队列来源于Dokkyo Medical University Hospital神经内科门诊，患者为2024年9月至2025年12月接受lasmiditan处方的≥18岁偏头痛患者。偏头痛诊断依据国际头痛疾病分类第3版（ICHD-3）。处方时发放自填问卷，每剂一份，每例最多5份。疼痛采用11点NRS（0–10）于基线及给药后30、60、120 min和24 h评估；MBS于相同时间点记录。不良事件及偏好通过问卷评估。临床资料从病历提取。头痛缓解定义为NRS降至0，头痛改善定义为中重度降至轻度或无痛。统计分析采用卡方检验或Fisher精确检验，SPSS 30完成。

研究结果：
基线特征：纳入分析的57例中，女性44例、男性13例，年龄46.0 ± 12.1岁，中位病程22年。慢性偏头痛20例（35.1%），有先兆偏头痛9例（15.8%），药物过度使用性头痛（medication overuse headache, MOH）20例（35.1%）。伴随症状中，畏光78.9%、畏声77.2%、畏嗅70.2%。合并急性治疗药物以曲普坦类73.7%和NSAIDs 54.4%最常见；预防治疗包括CGRP mAbs 50.9%、抗抑郁药29.8%、钙通道阻滞剂26.3%。lasmiditan剂量以50 mg最常见（68.4%）。未纳入组MOH比例高于纳入组（66.7% vs. 35.1%，p = 0.018）。

服用lasmiditan后疼痛变化：通过问卷NRS评估，60 min、120 min、24 h头痛改善率分别为48.5%、61.3%、73.0%；头痛缓解率分别为12.8%、27.8%、43.9%。与未使用CGRP mAbs组相比，使用CGRP mAbs组120 min头痛改善率显著更高（77.0% vs. 57.9%，p = 0.015），其他时间点无显著差异，各时间点头痛缓解率无显著差异。无嗜睡者24 h头痛改善率高于有嗜睡者（78.3% vs. 52.9%，p < 0.001）；无无力者在2 h和24 h头痛缓解率更高，而改善率无差异；头晕或头昏与头痛改善或缓解无显著差异。补充分析显示，发作性偏头痛组24 h头痛改善和缓解率高于慢性偏头痛组，非MOH组2 h头痛缓解率及2 h、24 h改善率更高。

服用lasmiditan后MBS变化：基线有MBS的发作共72次。MBS缓解在30、60、120 min和24 h分别为21次（29.2%）、41次（56.9%）、42次（58.3%）和51次（70.8%）。

lasmiditan相关不良事件：57名应答者中43名（75.4%）报告至少一种不良事件，涉及180次头痛发作中的105次（58.3%）；摘要报告不良反应发生于81.3%的患者。最常见不良事件为嗜睡39.4%，其次为无力32.2%、头晕19.4%、不稳17.8%、感觉异常5.6%、心悸2.8%、恶心2.2%、耳鸣1.1%。

药物偏好：患者对药物偏好的10分量表均分为5.5 ± 2.3；四分之一患者报告偏好lasmiditan超过对乙酰氨基酚、NSAIDs或曲普坦类。收集应答时，25%的患者（19/75）单用lasmiditan作为偏头痛急性治疗。

讨论部分总结：本研究主要发现包括：lasmiditan服用后2 h头痛缓解率为27.8%；约75%服药者报告至少一种不良事件；接受CGRP mAbs预防治疗者2 h头痛改善率显著更高；无嗜睡者24 h改善率更高，无无力者2 h和24 h缓解率更高。与既往III期试验SAMURAI、SPARTAN、CENTRION、GLADIATOR中2 h缓解率约26–39%相比，以及日本和韩国真实世界研究中约45–48%相比，本研究缓解率偏低，原文认为可能与50 mg剂量比例高、纳入更多难治患者包括慢性偏头痛和MOH有关。lasmiditan应答预测因素尚无共识。Tanei et al.报告应答者更可能为男性、慢性偏头痛、使用钙通道阻滞剂和接受CGRP mAbs治疗；Jeong et al.单变量分析提示曲普坦反应性预测lasmiditan反应，但多变量分析未显示。网络荟萃分析显示，在曲普坦疗效不足者中，口服lasmiditan 200 mg在lasmiditan、rimegepant和ubrogepant中镇痛疗效最高；CENTURION亚分析未发现lasmiditan反应与曲普坦相关。本研究中伴随CGRP mAbs使用与lasmiditan治疗后头痛改善更明显相关，但原文强调观察性设计及患者特征差异，不能解释为叠加或协同效应证据。不良事件类型和频率与既往报告基本一致；尽管不良事件常见，仍有部分患者评价lasmiditan良好，与Ishii et al.报告一致。原文提到餐后给药可减慢血浆lasmiditan浓度升高，降低不良事件频率和严重度。无嗜睡者MOH患病率显著更高，可能是混杂因素；有无无力者基线特征无显著差异。lasmiditan高脂溶性并易穿透中枢神经系统，中枢相关不良事件可能由中枢5-HT_1F受体介导，且呈剂量依赖；SAMURAI、SPARTAN、MONONOFU和CENTURION的事后分析提示出现中枢神经系统相关不良事件者2 h头痛改善倾向更好但无统计学显著性。本研究中无嗜睡或无力者反而改善或无痛率更高，提示疗效与中枢相关不良事件机制未必并行，需进一步研究。局限包括单中心、小样本、大学医院头痛门诊患者可能更严重、未区分新老使用者、处方由主治医师决定导致选择偏倚、每例可应答1–5次、18/75例未纳入分析导致失访偏倚，以及日本单中心环境限制外推性。

研究结论翻译：在本研究中，研究人员评估了lasmiditan在临床实践中的疗效和不良事件。尽管超过70%的患者经历了不良事件，lasmiditan仍表现出具有临床意义的头痛缓解，并且约四分之一患者将其评定为比对乙酰氨基酚、NSAIDs或曲普坦类更有效。