老年肺癌患者术后血清NLRP3水平与术后谵妄的关联：一项观察性分析研究

《Frontiers in Neurology》：Serum NLRP3 levels are associated with postoperative delirium of elderly patients with lung cancer: an observational analytical study

　　

摘要专业翻译 目的： NOD样受体蛋白3（NLRP3）调控炎症反应。本研究旨在探讨老年肺癌患者围手术期血清NLRP3水平与术后谵妄（POD）之间的关系。 方法： 在这项观察性分析研究中，研究人员测量了266例老年肺癌患者术前和术后的血清NLRP3水平，以及100名对照者入组时的血清NLRP3水平。研究人员采用美国麻醉医师协会（ASA）分级、查尔森合并症指数（CCI）和东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分对患者术前身体状况进行分类。从术后第1天至第3天，研究人员使用中文版意识模糊评估法（CAM）评估患者是否发生POD。通过多因素分析确定POD的预测因子。 结果： 患者术前和术后的血清NLRP3水平均显著高于对照组，其中术后水平最高。术后血C反应蛋白（CRP）水平和ECOG评分与术后血清NLRP3水平独立相关。术后血清NLRP3水平、ASA分级和CCI与POD独立相关。基于受试者工作特征（ROC）曲线、校准曲线和决策曲线分析，纳入这三个独立预测因子的列线图模型被证实具有良好的区分度、校准度和临床实用性。与临床模型（CCI + ASA）相比，列线图模型在风险重分类方面表现出显著改善，连续净重分类改善指数（NRI）为0.7198（95% CI，0.4366–1.003），综合判别改善指数（IDI）为0.0867（95% CI，0.041–0.1323）；然而，AUC的改善未达到统计学显著性。通过10折交叉验证进行的内部验证表明，基于经乐观校正的曲线下面积，该列线图模型具有良好的预测准确性。 结论： 显著升高的术后血清NLRP3水平与老年肺癌患者的POD独立相关，且整合血清NLRP3水平的模型对POD显示出良好的预测性能。

论文解读文章

研究背景与问题提出

术后谵妄（POD）是老年癌症患者术后常见且严重的并发症，可延长住院时间、增加医疗护理费用，甚至导致不良预后。肺癌作为全球高发恶性肿瘤，其老年患者群体尤为脆弱。POD的病理生理机制复杂，其中外周炎症信号向中枢传播并引发神经炎症被认为是关键环节。NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体是先天免疫和炎症信号的核心调节因子，参与多种炎症相关疾病（如脓毒症、急性心肌梗死、癌症）的病理过程。已有研究表明，NLRP3在外周激活后产生的促炎细胞因子不仅影响外周器官，还可通过受损的血脑屏障进入大脑，加剧神经元损伤。因此，血清NLRP3可能作为一种脑损伤的生物标志物，进而潜在预测POD的发生。然而，目前尚缺乏针对老年肺癌患者围手术期血清NLRP3水平与POD关系的研究。

研究设计与主要发现

研究人员开展了一项观察性分析研究，纳入了266例于2025年1月至2025年12月在丽水市第一附属医院接受择期胸腔镜手术的老年肺癌患者，并招募了100名年龄匹配的健康对照者。研究分为前瞻性队列子研究和横断面子研究。主要结局指标为POD（通过中文版意识模糊评估法（CAM）在术后第1至第3天每日两次评估），次要结局指标为血清NLRP3水平。研究发现：患者术前和术后血清NLRP3水平均显著高于对照组，术后水平最高；术后血C反应蛋白（CRP）水平和东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分与术后血清NLRP3水平独立相关；术后血清NLRP3水平、美国麻醉医师协会（ASA）分级和查尔森合并症指数（CCI）是POD的独立预测因子。基于这三个独立预测因子构建的列线图模型展现出良好的区分度、校准度和临床实用性，其预测性能优于仅包含CCI和ASA的临床模型（通过净重分类改善指数（NRI）和综合判别改善指数（IDI）量化），尽管曲线下面积（AUC）的差异未达统计学显著性。10折交叉验证进一步确认了模型的预测准确性。

主要关键技术方法

1. 1.
   研究设计与样本队列：该观察性分析研究在丽水市第一附属医院进行，纳入266例老年肺癌患者（≥65岁，新诊断原发性肺癌，行择期胸腔镜手术）和100名健康老年对照者。
2. 2.
   血清NLRP3检测：采用酶联免疫吸附试验（ELISA）定量检测患者术前1天清晨、术后1天清晨（CAM评估前）以及对照者入组时的空腹血清NLRP3水平。
3. 3.
   POD识别与临床数据收集：由经过培训且对血清NLRP3结果不知情的医师，使用中文版意识模糊评估法（CAM）在术后第1至第3天每日两次（上午9:00和下午4:00）评估患者，任何一次阳性即定义为POD。同时收集基线资料、ASA分级、CCI、ECOG评分及手术相关信息。
4. 4.
   统计分析：采用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归结合10折交叉验证进行变量筛选，随后进行多因素线性回归和二元逻辑回归分析独立相关因素。构建列线图模型，并通过受试者工作特征（ROC）曲线、校准曲线、决策曲线分析以及连续NRI和IDI评估模型性能，并使用10折交叉验证进行内部验证。

研究结果

3.1 研究对象与基本特征

共纳入266例患者，其中53例（19.9%）发生POD，213例未发生。患者与100名对照者在年龄、性别、体重指数、吸烟饮酒史、合并症及基础实验室指标等方面无显著差异（所有p > 0.05）。

3.2 血清NLRP3水平的变化及其相关因素

患者术前血清NLRP3水平（中位数1.63 ng/mL）和术后水平（中位数4.25 ng/mL）均显著高于对照组（中位数0.52 ng/mL）（所有p < 0.001），且术后水平显著高于术前（p < 0.001）。Spearman相关性分析显示，术后血清NLRP3水平与ECOG评分（ρ = 0.526, p < 0.001）、术后血CRP水平（ρ = 0.509, p < 0.001）、ASA分级（ρ = 0.318, p < 0.001）、CCI评分（ρ = 0.239, p < 0.001）、术前血CRP水平（ρ = 0.214, p < 0.001）及术前血清NLRP3水平（ρ = 0.254, p < 0.001）显著正相关。限制性立方样条分析显示这些关系呈线性。经LASSO回归筛选和多因素线性回归分析，ECOG评分（beta = 0.071, p < 0.001）和术后血CRP水平（beta = 0.009, p < 0.001）是术后血清NLRP3水平的独立相关因素。

3.3 术后血清NLRP3水平与POD的关联

发生POD的患者术后血清NLRP3水平（中位数5.60 ng/mL）显著高于未发生者（中位数4.10 ng/mL）（p < 0.001）。ROC曲线分析显示，术后血清NLRP3水平预测POD的最佳截断值为5.1 ng/mL，灵敏度69.8%，特异度82.2%，约登指数0.520，AUC为0.759。限制性立方样条分析证实术后血清NLRP3水平与POD发生概率呈线性剂量-效应关系（非线性检验p = 0.087）。单因素分析显示，POD组与非POD组在术后血清NLRP3水平、丙泊酚用量、ASA分级、CCI、ECOG评分、术前血CRP、术前血清NLRP3及术后血CRP方面存在显著差异（所有p < 0.05）。经LASSO回归筛选和多因素逻辑回归分析，术后血清NLRP3水平（OR = 1.879, p < 0.001）、ASA分级（OR = 2.317, p = 0.004）和CCI（OR = 1.877, p = 0.001）是POD的独立预测因子。基于此构建的列线图模型AUC为0.842，校准曲线显示良好校准度，决策曲线显示良好临床净获益。与仅含CCI和ASA的临床模型相比，列线图模型的NRI为0.7198（p < 0.001），IDI为0.0867（p < 0.001），AIC和BIC值更低，但AUC提升不显著（p = 0.1235）。10折交叉验证的乐观校正AUC为0.825。

讨论总结与研究结论

讨论部分指出，这是首个证明血清NLRP3水平可预测老年肺癌患者POD的研究。主要发现包括：术后血清NLRP3水平显著升高，并与ECOG评分和术后CRP水平独立相关，提示其与患者体能状态和炎症负担密切相关。术后血清NLRP3水平、ASA分级和CCI是POD的独立预测因子，三者整合的列线图模型表现良好。POD的发生与手术创伤、麻醉引起的全身炎症反应及可能的神经炎症有关。NLRP3炎症小体作为连接外周炎症与中枢免疫激活的关键分子平台，其激活释放的产物可进入循环系统。本研究观察到术后血清NLRP3水平显著升高，可能来源于手术损伤释放的危险信号激活的外周免疫细胞，也可能来自术中缺氧、低血压等事件导致的脑组织释放。无论来源如何，血清NLRP3均有潜力成为POD的生物标志物。研究也指出了局限性：无法完全排除反向因果的可能性（即POD本身导致NLRP3升高）；对照组比较仅为探索性；POD评估时长和频率可能不足；未能全面收集麻醉、镇痛、睡眠质量等混杂因素。

研究结论翻译：

显著升高的术后血清NLRP3水平与老年肺癌患者的POD独立相关，并且整合血清NLRP3水平的模型对POD显示出良好的预测价值。尽管如此，本研究仅提供产生假说的证据，未来研究将致力于在术前时间点评估该标志物、进行外部独立验证，并将其成本效益与常规指标进行比较。