《Frontiers in Neurology》：Excessive supraventricular ectopic activity and new-onset ischemic stroke: a retrospective cohort study with prospective outcome ascertainment
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背景： 过量室上性异位活动（ESVEA）既是阵发性心房颤动（pAF）的标志，也是潜在心房心肌病的标志，可能比pAF本身更早成为隐源性缺血性卒中的心电图预测指标。本研究旨在探讨亚洲人群中ESVEA与新发缺血性卒中及全因死亡风险之间的关联，并探索一个需要外部验
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背景： 过量室上性异位活动（ESVEA）既是阵发性心房颤动（pAF）的标志，也是潜在心房心肌病的标志，可能比pAF本身更早成为隐源性缺血性卒中的心电图预测指标。本研究旨在探讨亚洲人群中ESVEA与新发缺血性卒中及全因死亡风险之间的关联，并探索一个需要外部验证的潜在数据驱动阈值。
方法： 在这项采用前瞻性结局判定的回顾性队列研究中，研究人员收集了中国三家医院446例无房颤或卒中病史患者的数据。根据24小时动态心电图监测结果，队列中前15%的患者（房性早搏[PAC]率≥100次/24小时或阵发性房性心动过速[PAT]发作次数≥22次/24小时）被定义为ESVEA组；其余患者构成非ESVEA组。在随访期间比较两组新发缺血性卒中的发生率和全因死亡率，并对年龄和高血压等混杂因素进行校正。
结果： 中位随访时间为13个月。在多变量Cox比例风险模型中，采用年龄时变系数，以新发缺血性卒中和全因死亡为终点，在校正其他危险因素后，ESVEA与新发缺血性卒中（HR：2.798；95% CI：1.064至7.359；p = 0.037）和全因死亡（HR：7.584；95% CI：1.302至44.163；p = 0.024）显著相关。亚组分析中，年龄组间未观察到ESVEA对新发缺血性卒中影响的显著交互作用。ESVEA?组（无PAC/PAT）、ESVEA+/?组（存在PAC/PAT但未达ESVEA标准）和ESVEA+组的新发卒中发生率分别为0.70%、5.90%和16.30%，呈阶梯式递增。
结论： 在这项采用前瞻性结局判定的回顾性队列研究中，ESVEA与无既往卒中或房颤的亚洲受试者新发缺血性卒中及全因死亡风险增加相关。这些探索性研究结果提示ESVEA可能是一个有用的风险标志物，但在临床应用前需在更大规模的前瞻性研究中加以验证。
一、研究背景与目的
缺血性卒中中约25%–30%为隐源性缺血性卒中，阵发性心房颤动（pAF）被认为是其可能的病因之一。然而，长期心律监测仅在少数患者中检测到隐匿性pAF。近年来有学者提出，过量室上性异位活动（ESVEA）作为隐匿性pAF和潜在心房心肌病的表现或标志物，可能比房颤本身更早成为隐源性缺血性卒中风险的预测指标，有望成为新发缺血性卒中风险分层的关键替代标志物。然而，目前关于ESVEA与新发缺血性卒中关联的研究尚未形成明确共识，且多数研究集中于欧洲人群，其在亚洲人群中的适用性尚不清楚。此外，ESVEA预测卒中及其他不良结局的临床阈值尚未标准化，既往研究中阈值定义高度异质，如>500次PAC/24小时、≥30次PAC/小时或任何≥20次PAC的连续发作、PAC>100次/天、>97次PAC/小时等。与单纯PAC负荷相比，PAT发作代表更长、更有组织的室上性活动，可能具有不同的血栓栓塞意义，但既往以西方人群为主的研究对PAT负荷重视不足，因此本研究将其纳入ESVEA的共同定义组分。本研究旨在探讨亚洲人群中ESVEA与新发缺血性卒中之间的关联，提出可能与不良结局相关的探索性ESVEA阈值，从而为未来缺血性卒中一级预防策略提供假设。
二、研究设计与主要发现
研究人员开展了一项多中心、回顾性、观察性队列研究，在中国三家大型综合医院进行，覆盖2023年7月至2024年11月。研究遵循《赫尔辛基宣言》伦理原则，并获得三家医院伦理委员会批准。最终纳入446例患者，中位年龄59.0岁，51.8%为女性。根据24小时动态心电图监测结果，将队列中前15%（PAC率≥100次/24小时或PAT发作次数≥22次/24小时）的43例患者定义为ESVEA组，其余403例为非ESVEA组。中位随访时间为13个月，总体失访率为2.24%。结果显示，ESVEA组新发缺血性卒中发生率为16.3%（7/43），全因死亡率为9.3%（4/43）；非ESVEA组分别为4.1%（16/393）和1.3%（5/393）。在采用年龄时变系数的最终Cox模型中，在校正年龄、性别、高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟及抗凝或抗血小板药物使用等因素后，ESVEA与新发缺血性卒中（HR：2.798；95% CI：1.064至7.359；p = 0.037）和全因死亡（HR：7.584；95% CI：1.302至44.163；p = 0.024）均显著相关。Kaplan–Meier曲线显示ESVEA组新发缺血性卒中风险（log-rank p = 0.001）和全因死亡风险（log-rank p < 0.001）均显著高于非ESVEA组。亚组分析显示，年龄对ESVEA与新发缺血性卒中关联无显著交互作用（P for interaction = 0.372）。按三分类分组，ESVEA?组、ESVEA+/?组和ESVEA+组的新发卒中发生率分别为0.70%、5.90%和16.30%，呈阶梯式递增；ESVEA+组与ESVEA?组相比差异显著（HR：15.621；95% CI：1.813至134.607；p = 0.012）。
三、关键技术方法
研究人员采用的主要技术方法包括：一是多中心回顾性队列设计，从三家中国综合医院电子病历系统中回顾性收集基线特征、24小时动态心电图数据和用药记录，并通过标准化电话访谈每6个月进行一次前瞻性结局判定；二是24小时动态心电图监测用于量化ESVEA，以PAC率和PAT发作次数为指标；三是采用多变量Cox比例风险模型评估ESVEA与结局的关联，针对年龄违反比例风险假设的情况，采用时变系数方法进行校正，通过加入年龄*时间交互项实现；四是采用Kaplan–Meier生存分析和log-rank检验比较两组生存概率；五是采用亚组分析和交互作用检验评估年龄的效应修饰作用，并通过Bonferroni校正进行三分类组间的两两比较。
四、研究结果
4.1 研究人群：研究共纳入446例患者，中位年龄59.0岁，51.8%为女性。基于24小时动态心电图监测，43例被分为ESVEA组。基线特征中仅年龄、CHA?DS?-VASc评分和抗凝药物使用与ESVEA显著相关。ESVEA组中位年龄68.0岁，显著高于非ESVEA组的59.0岁（p = 0.001）。
4.2 主要和次要结局：随访期间，ESVEA组7例（16.3%）发生新发缺血性卒中，4例（9.3%）死亡；非ESVEA组16例（4.1%）发生新发缺血性卒中，5例（1.3%）死亡。在最终Cox模型中，ESVEA与新发缺血性卒中（HR：2.798；95% CI：1.064至7.359；p = 0.037）和全因死亡（HR：7.584；95% CI：1.302至44.163；p = 0.024）均显著相关。9例死亡均非直接归因于缺血性卒中，死因主要为恶性肿瘤（5例）和心肺疾病（2例）。
4.3 亚组分析：年龄≤65岁亚组中ESVEA患者新发卒中发生率为11.8%（2/17），>65岁亚组为19.2%（5/26），交互作用检验无显著差异（P for interaction = 0.372）。三分类分析显示，ESVEA?组、ESVEA+/?组和ESVEA+组新发卒中发生率分别为0.70%、5.90%和16.30%，呈阶梯式递增。ESVEA+组与ESVEA?组相比差异显著（HR：15.621；95% CI：1.813至134.607；p = 0.012），ESVEA+/?组相对ESVEA?组呈升高趋势但未达统计学显著（HR：7.702；95% CI：0.994至59.669；p = 0.051）。
五、讨论与结论
讨论部分指出，本研究结果与既往多项研究一致，如Engstr?m等发现高频房性异位搏动与卒中发生率增加相关，Kamel等发现阵发性室上性心动过速与缺血性卒中独立相关。与哥本哈根动态心电图研究的比较显示，虽然随访时长差异较大（6.3年vs. 13个月），但两研究中ESVEA的相对风险估计值相似（HR 2.79 vs. HR 2.80），提示ESVEA与卒中的关联在不同人群和随访时长中具有一致性。本研究ESVEA组卒中发生率（16.3%）高于通常推荐房颤患者口服抗凝治疗的阈值，但缺乏直接证据支持对无记录房颤的ESVEA患者使用直接口服抗凝药，研究结果仅具假设生成意义。值得注意的是，整个随访期间未检测到新发房颤事件，可能因随访时间较短且未进行系统性长期心律监测，隐匿性阵发性房颤可能未被发现。潜在机制包括：ESVEA识别出有房颤风险的患者；ESVEA作为心房心肌病的标志物，通过诱导左房扩张、左心耳淤滞和心肌纤维化促进血栓形成和栓塞；ESVEA与高血压、糖尿病等多种卒中危险因素相关。本研究的优势包括：提出基于队列分布的探索性阈值（PAC/PAT负荷前15%）；显示三分类中卒中风险的阶梯式递增；报告PAT发作次数（≥22次/24小时）作为ESVEA组分与卒中相关。局限性包括：回顾性设计、样本量较小、随访时间较短、选择偏倚（患者因临床指征接受动态心电图监测而非社区筛查）、缺乏连续长期心律记录、卒中亚型未系统判定、ESVEA阈值来自同一数据集可能引入乐观偏倚、事件数少导致置信区间宽且亚组估计不稳定，以及缺血性卒中与全因死亡为竞争风险但未能实施Fine-Gray模型等。
结论：研究结果进一步支持在亚洲人群中ESVEA与新发缺血性卒中和全因死亡之间的关联。研究人员建议，在进一步验证之前，可考虑对ESVEA患者进行包含多种危险因素的综合评估以用于一级预防。鉴于研究结果的探索性，临床应用前需要在更大规模的前瞻性队列中进行外部验证。未来工作可包括为房颤或房扑以外的室上性心律失常患者开发缺血性卒中风险预测模型。
