《Frontiers in Neuroscience》：A pilot study of invasive vagus nerve stimulation in Chinese patients with Alzheimer’s disease: preliminary results on safety, cognition, and biomarkers
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摘要
引言： 阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种进行性神经退行性疾病，目前尚无治愈性疗法，迷走神经刺激（vagus nerve stimulation, VNS）已成为一种有前景的神经调控方法。本前瞻性、开放标签的初步研究旨在
摘要
引言： 阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种进行性神经退行性疾病，目前尚无治愈性疗法，迷走神经刺激（vagus nerve stimulation, VNS）已成为一种有前景的神经调控方法。本前瞻性、开放标签的初步研究旨在评估侵入性迷走神经刺激（invasive VNS, iVNS）在中国AD患者中的可行性、安全性及其对认知、心理、炎症及AD生物标志物的初步影响。
方法： 5名AD患者（平均年龄：62.4 ± 4.0岁）接受了iVNS植入，并在术后基线、3个月及6个月时进行评估（1名患者未完成6个月随访）。研究测量了认知功能（MMSE、CDR、VFT、BNT）、心理/行为症状（CMAI、HAMA、HAMD）、睡眠/日常生活状态（ESS、ADL）、血清炎症因子及AD生物标志物。
结果： 在认知结局中，MMSE在两次随访时均增加1分，VFT在3个月和6个月时分别增加5.2分和4.25分，但这些变化均未达到统计学显著性；整体CDR保持不变。HAMA和HAMD评分下降，ESS评分下降25%–27%，均未达到显著性。血清促炎因子Eotaxin和CCL5显著降低（分别为p = 0.026和p = 0.045），而CXCL10水平呈非显著性数值增加。尽管Aβ42及Aβ42/Aβ40比值呈数值增加（分别增加126.4%和75.3%），pTau181、pTau217及NfL呈数值下降，但这些变化均无统计学显著性。仅报告了短暂的声音嘶哑。
讨论： 这些初步发现提示，iVNS在AD患者中具有可行性，并与认知、心理、炎症及生物标志物变化的早期信号相关，有待在更大规模、随机、假刺激对照试验中加以证实。
阿尔茨海默病侵入性迷走神经刺激术的初步临床探索：安全性、认知及生物标志物变化的系统解读
一、研究背景与立题依据
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是21世纪最具紧迫性的全球健康挑战之一，以进行性认知衰退和行为障碍为特征。其病理学核心是淀粉样蛋白-β（amyloid-beta, Aβ）斑块沉积和tau蛋白相关神经原纤维缠结的形成，同时伴随广泛的神经元丢失和突触功能障碍。尽管历经数十年深入研究，现有药物干预手段——包括胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂——仅能提供有限的症状缓解，无法阻止疾病进展。因此，探索新型治疗策略成为AD研究领域的迫切需求。
神经调控疗法的兴起为神经退行性疾病开辟了新的治疗途径，其中迷走神经刺激（vagus nerve stimulation, VNS）在AD治疗中展现出独特潜力。VNS已在药物难治性癫痫和难治性抑郁症中证实了临床疗效，全球超过12.5万名癫痫患者接受了植入式VNS治疗。VNS应用于AD的理论基础源于迷走神经与记忆和认知关键脑区（如蓝斑核、迈纳特基底核、海马和新皮层）之间广泛的解剖学连接。早期小规模开放标签研究为VNS治疗AD提供了概念验证，70%的患者在治疗3个月后认知指标出现改善或稳定。此外，经皮耳廓迷走神经刺激（transcutaneous auricular VNS, taVNS）在轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）患者中的研究显示，taVNS组与假刺激组在MOCA-B总分上存在显著差异。
侵入性迷走神经刺激（invasive VNS, iVNS）相较于taVNS的关键优势在于其对核心迷走神经通路的直接、靶向且可编程的刺激，可能使AD患者获得更大获益和更稳定的治疗效果。然而，VNS在中国AD患者中的疗效尚不明确，其治疗作用的确切机制有待深入探究。基于上述空白，研究人员开展了这项针对中国AD患者的前瞻性、开放标签初步研究。
二、研究设计与主要技术方法
本研究经北京天坛医院伦理委员会批准（批件号：KY2023-238-03；临床试验注册号：ChiCTR2400086775），严格遵循《赫尔辛基宣言》。共招募5名经正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）或脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）生物标志物确诊的AD患者（平均年龄62.4 ± 4.0岁，平均病程5.8 ± 1.9年），均签署书面知情同意书。所有参与者均接受iVNS植入，术后2周进行首次程控，初始参数设置为频率30 Hz、脉宽250 μs、输出电流0.5 mA、刺激周期30 s、刺激间隔5 min，随后在14天内逐步上调电流至1.2 mA（或最大耐受量）。研究要求参与者的用药方案从入组前1个月至术后6个月随访期间保持稳定，以最小化药物相关的混杂影响。
临床评估由经验丰富的神经科医师在基线（植入前1个月内）、术后3个月和6个月进行，采用标准化神经心理评估量表，包括简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination, MMSE）、波士顿命名测试（Boston Naming Test, BNT）、词语流畅性测试（Verbal Fluency Test, VFT）、临床痴呆评定量表（Clinical Dementia Rating Scale, CDR）、柯恩-曼斯菲尔德激越问卷（Cohen-Mansfield Agitation Inventory, CMAI）、汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Rating Scale, HAMA）、汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Rating Scale, HAMD）、爱普沃斯嗜睡量表（Epworth Sleepiness Scale, ESS）及日常生活能力量表（Activity of Daily Living Scale, ADL）。
血清样本于术前及术后6个月两个时间点采集，采用Cytokine & Chemokine 34-Plex Human ProcartaPlex试剂盒联合Bio-Plex 200微孔板读数仪检测细胞因子和趋化因子浓度；采用Lumipulse G1200全自动平台及配套试剂盒定量检测血清Aβ42、Aβ40、pTau217、pTau181及神经丝轻链（neurofilament light chain, NfL）浓度。统计分析使用GraphPad Prism 10.1软件，正态分布数据采用配对样本t检验，非正态分布数据采用Wilcoxon符号秩检验。
三、研究结果
3.1 患者特征与程控参数
5名AD患者全部完成3个月术后随访，1名患者因家庭原因未参加6个月随访。最终平均刺激电流为1.16 ± 0.09 mA。仅观察到轻微不良事件，部分患者在初始程控期间出现短暂声音嘶哑，未报告其他不良事件。
3.2 认知功能结局
MMSE评分在术后3个月和6个月均增加1分，但未达统计学显著性（3个月p = 0.561，6个月p = 0.613）。整体CDR评分在随访期间保持不变（Wilcoxon检验，p = 1.000）。VFT评分在3个月和6个月分别数值上升5.2分和4.25分，但变化无统计学显著性。BNT评分在3个月非显著性增加0.6分，6个月非显著性下降1分。参照公开数据集，AD患者MMSE评分每6个月自然下降约1.2–1.65分，本队列观察到的约1分MMSE稳定性处于测试-再测试变异范围内，低于已发表的最小临床重要差异（minimal clinically important difference, MCID），不应解读为确切的认知改善。
3.3 心理与行为功能结局
CMAI评分在3个月时数值下降2.8分，6个月时增加0.75分，均无统计学显著性。HAMA评分在3个月和6个月分别数值下降约3.2分和1.25分（p = 0.125和p = 0.667）。HAMD评分在3个月下降1.8分、6个月下降1.25分，均未达显著性。与文献报道的AD患者6个月内HAMA评分自然增加0.26分相比，本研究中焦虑评分的下降趋势值得关注。
3.4 日常生活质量与睡眠结局
ESS评分在3个月时数值下降25%（p = 0.145），6个月时下降27.3%（p = 0.664），提示日间嗜睡状况有所改善但未达显著性。ADL评分在3个月时下降2.4分、6个月时上升1.5分，呈现相反的非显著性趋势。
3.5 AD生物标志物与炎症因子
血清Eotaxin和CCL5水平在VNS后显著下降（Eotaxin：平均差 = ?6.53 pg/mL，p = 0.026；CCL5：平均差 = ?17.65 pg/mL，p = 0.045），提示VNS可能具有选择性抗炎调控作用。CXCL10水平呈非显著性数值增加（p = 0.351），SDF-1α变化无统计学差异。在AD相关生物标志物方面，Aβ42及Aβ42/Aβ40比值分别数值增加126.4%和75.3%（p = 0.101和p = 0.094，均呈趋势水平）；pTau181和pTau217分别数值下降3.5%和11.2%，NfL下降6.3%，均未达统计学显著性。
四、讨论与结论
本研究的机制探讨指出，迷走神经约80%的纤维为传入纤维，将外周器官的感觉信息传递至中枢神经系统。VNS通过投射至脑干孤束核（nucleus tractus solitarius, NTS）和脊髓三叉神经核，再单突触连接至蓝斑核——大脑去甲肾上腺素（norepinephrine, NE）的主要来源——从而激活去甲肾上腺素能系统。此外，VNS还通过投射至迈纳特基底核（nucleus basalis of Meynert, NBM）激活中枢胆碱能系统。NE和胆碱能系统通过不同但互补的机制发挥抗炎作用。VNS已被证明可通过多种途径调节小胶质细胞功能，促使其从神经破坏性表型向神经保护性表型转变。Eotaxin被视为AD发展的潜在危险因素，其血浆水平与AD发病年龄相关；CCL5与微胶质细胞上的CCR5结合后可损害微胶质细胞对Aβ的吞噬作用，增加Aβ斑块沉积。本研究发现VNS可调节AD患者血液中Eotaxin和CCL5水平，可能提示选择性抗炎调控。
研究同时指出，部分终点在3个月和6个月之间呈现相反轨迹：BNT在3个月改善但6个月下降，CMAI和ADL在3个月改善但6个月恶化。这些分化趋势加上1名患者6个月随访的缺失，表明任何早期信号的持久性仍不确定。研究局限性包括：样本量极小（n = 5，6个月随访n = 4）、随访时间有限、缺乏假刺激或同期对照组、未设盲、研究人群在疾病严重程度（CDR 0.5–2）、合并用药和诊断确认方式上存在异质性。
研究结论： 这些初步的开放标签发现提示，侵入性迷走神经刺激在中国AD患者中具有可行性，并与认知、心理、炎症及生物标志物变化的早期信号相关。确切结论需在更大规模、随机、假刺激对照、双盲试验中加以证实，并需进行分层、平衡合并用药及纵向持久性评估。
