《Frontiers in Oncology》：National trends and disparities in mortality involving bladder cancer and substance use disorders in the United States, 1999–2023
背景：尽管美国膀胱癌死亡率已有适度下降，但共存的物质使用障碍（substance use disorders, SUDs）可能促成不良结局并扩大受影响个体中的健康差异。该研究评估了1999—2023年美国涉及膀胱癌与SUDs的死亡率时间趋势。
方法：从CDC WONDER数据库获取年龄≥25岁患者的相关死亡率数据。通过ICD-10代码C67结合死亡多重原因中列出的ICD-10代码F10–F19识别涉及膀胱癌与物质使用障碍的死亡。计算每100,000人口的年龄调整死亡率（age-adjusted mortality rates, AAMRs），并使用Joinpoint回归估计年度百分比变化（annual percent changes, APCs）和平均年度百分比变化（average annual percent changes, AAPCs）。
结果：1999—2023年间，共识别63,258例涉及膀胱癌与SUDs的死亡。总体AAMR显著上升，平均年度百分比变化（AAPC）为13.38%（95% CI：10.69–16.14）。男性的死亡率负担显著高于女性（50,299 vs 12,959）。White个体和年龄≥85岁成人占最大死亡率负担。非大都市人群死亡率持续更高，且在美国所有人口普查区域均上升。
结论：涉及膀胱癌与共存SUDs的死亡率随时间增加，并反映更广泛的全国物质相关死亡率趋势。这些发现支持整合肿瘤学与成瘾照护的方法，以及旨在改善癌症照护、成瘾治疗和农村卫生服务可及性的公共卫生策略。
论文主体解读
一、研究背景与问题
膀胱癌（bladder cancer）占美国新诊断癌症约4.6%，占癌症导向死亡2.8%，是第二常见泌尿生殖系恶性肿瘤和第六常见癌症。约70%的膀胱癌诊断时为局限或非肌层浸润性膀胱癌（non-muscle-invasive bladder cancer, NMIBC），其余30%为肌层浸润性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer, MIBC）。男性总体膀胱癌发病率和死亡率显著更高；女性，尤其Black女性，分期特异性生存更差，癌症特异性结局更差，主要归因于延迟诊断、医疗可及性差异和就诊时更晚期。物质使用障碍（substance use disorders, SUDs）日益被认为是癌症幸存者的重要共病，尤其与慢性疼痛管理、阿片暴露及癌症照护相关心理社会应激有关。医院病例对照研究报告海洛因/鸦片使用者膀胱癌风险约增加六倍。Cannabis暴露也被研究为膀胱癌发生的潜在危险因素。共存SUDs可能因疼痛控制、用药安全和治疗依从性挑战而复杂化膀胱癌管理。
尽管对癌症照护与物质使用交叉的认识增加，涉及膀胱癌与共存SUDs的全国死亡模式仍特征不足。既有文献主要分别关注膀胱癌死亡率趋势或物质相关死亡率，对二者在人群层面的重叠关注有限。理解这些模式对识别脆弱人群、指导整合肿瘤-成瘾照护策略及应对扩大的公共卫生差异很重要。为填补这一知识空白，研究人员分析CDC WONDER Multiple Cause of Death（MCD）数据库1999—2023年全国死亡率数据，评估美国涉及膀胱癌和SUDs死亡的时间趋势和人口学差异。研究人员识别63,258例死亡；总体年龄调整死亡率（age-adjusted mortality rates, AAMRs）显著增加，平均年度百分比变化（average annual percent change, AAPC）为13.38%（95% CI：10.69–16.14）；男性负担高于女性；White个体和年龄≥85岁成人负担最大；非大都市人群持续更高；美国所有人口普查区域均增加。该研究结论提示，涉及膀胱癌与共存SUDs的死亡率随时间增加，并与更广泛的全国物质相关死亡率趋势相平行；这些发现支持整合肿瘤学与成瘾照护方法，以及改善癌症照护、成瘾治疗和农村卫生服务可及性的公共卫生策略。
二、关键技术方法
数据来自CDC WONDER Multiple Cause-of-Death（MCD）公开数据库，覆盖美国年龄≥25岁人群1999年1月至2023年12月。纳入死亡证书任意位置列出膀胱癌ICD-10代码C67及SUDs代码F10–F19（酒精、阿片、大麻、镇静催眠药、可卡因、其他兴奋剂包括咖啡因、致幻剂、烟草、挥发性溶剂及多种/其他精神活性物质）的死亡。提取年份、性别、年龄组、种族/族裔、人口普查区域、城市化状态、死亡地点及州级数据。计算粗死亡率（crude mortality rates, CMRs）和AAMRs/100,000，以2000年美国标准人口调整。用Joinpoint Regression Program（Version 5.4.0.0）拟合对数线性模型，网格搜索0–4个joinpoint，置换检验4,499次，估计APC和AAPC及95% CI。城市化分析限于1999–2020；IRB（institutional review board，伦理审查委员会）不要求，按STROBE报告。
三、主要研究结果
3.1 Annual trends：1999—2023年共识别63,258例涉及膀胱癌与SUDs死亡。Joinpoint回归显示总体AAMR显著增加，AAPC为13.38%（95% CI：10.69–16.14；p<0.0001）。1999—2005年APC为51.63%（95% CI：38.21–66.35；p<0.0001），2005—2013年APC为6.39%（95% CI：3.26–9.62；p=0.000418），2013—2023年APC为0.20%（95% CI：–1.18至1.61；p=0.7615），呈平台。总体AAMR从0.1001/100,000升至2016年峰值1.5092/100,000，2023年略降至1.4524/100,000。
3.2 Sex-specific trends：女性AAPC为12.54%（95% CI：9.16–16.01；p<0.0001），1999—2006年APC为43.45%，之后较慢但持续增加；女性AAMR从1999年0.0310/100,000升至2019年峰值0.5574/100,000，之后小幅下降，占12,959例死亡（20.5%）。男性AAPC为13.20%（95% CI：10.66–15.80；p<0.0001），1999—2005年快速增加，之后较慢并在2013年后稳定；男性AAMR从0.1942/100,000升至2016年峰值2.8085/100,000，之后稳定下降，占50,299例死亡（79.5%）。
3.3 Race-specific trends：White个体负担最大，为57,878例死亡（91.5%），AAPC为13.59%（95% CI：10.91–16.33；p<0.0001），1999—2005年快速增加，2005—2013年较慢，2013年后稳定。Black or African American人群AAPC为5.63%（95% CI：3.54–7.76；p<0.0001），2003—2010年显著增加，2010—2023年较慢持续增加；AAMR从2003年0.2413/100,000升至0.9116/100,000，占3,186例死亡（5.0%）。Hispanic or Latino人群占1,364例死亡（2.2%），AAPC为4.72%（95% CI：2.09–7.43；p=0.00039），2004—2006年急升，2006—2013年下降，2013—2016年增加，2016年后稳定；AAMR于2017年达峰值0.4439/100,000。American Indian or Alaska Native人群占203例死亡（0.3%），数据不足以估计joinpoint，观察率于2017年峰值1.3522/100,000。NH（non-Hispanic，非西班牙裔）Asian or Pacific Islander人群占255例死亡（0.4%），其中Asian为140例（0.2%），Native Hawaiian or Pacific Islander为115例（0.2%），率通常低于0.3/100,000，无显著joinpoint模式。Other或未定义种族/族裔分组占372例死亡（0.6%）。
3.4 Age group-specific trends：年龄梯度明显，所有年龄组死亡率增加，老年组更高。45—54岁组AAPC最低，为3.76%（95% CI：0.60–7.02；p=0.0192），2011年峰值1.2279/100,000，2012年后急降。55—64岁组AAPC为11.01%（95% CI：7.71–14.41；p<0.0001），从0.4936/100,000升至2016年峰值5.3587/100,000。65—74、75—84和≥85岁组AAPC分别为11.43%、13.64%和16.15%（均p<0.0001）；≥85岁组负担最大，从0.1256/100,000升至3.3767/100,000。
3.5 Urbanization-specific trends：1999—2020年，大都市地区AAMR从0.0813/100,000升至1.4889/100,000，AAPC为14.68%（95% CI：11.70–17.74；p<0.0001），早期快速上升后较慢稳定增加。非大都市地区死亡率更高，从0.2116/100,000升至2015年峰值1.7347/100,000，AAPC为12.93%（95% CI：3.94–22.70；p=0.00408）。
3.6 Census region-specific trends：所有四个人口普查区域死亡率均增加。Northeast的AAPC为13.66%（95% CI：9.97–17.47；p<0.0001），Midwest为12.82%（95% CI：6.76–19.23；p=0.000019），South为11.36%（95% CI：7.91–14.92；p<0.0001），West为11.20%（95% CI：7.85–14.65；p<0.0001）。观察峰值分别为Northeast 1.3104/100,000、Midwest 1.9529/100,000、South 1.3289/100,000、West 1.5332/100,000。Northeast在1999—2006年急升（APC=54.81%），之后长期平台；South自2001年起持续增加；West早期快速、随后较慢，2013—2023年不显著（APC=–0.02%）。
3.7 States-specific trends：1999—2023年，50州和District of Columbia中涉及SUDs与膀胱癌死亡为63,250例；1999—2020年为51,057例，2021—2023年为12,193例。州级合计略低于全国63,258例，因CDC WONDER抑制州级小于10的计数。死亡数最高为Texas（4,582例，7.24%）、New York（4,439例，7.02%）、Florida（4,292例，6.79%）、Ohio（3,619例，5.72%）、Michigan（3,404例，5.38%）。Illinois、Wisconsin、Washington、Oregon均超过2,000例，Pennsylvania（3,132例）为另一超过3,000例的州。死亡数最少为North Dakota（335例）、Mississippi（118例）、Alaska（113例）和District of Columbia（59例）。81%死亡发生在1999—2020年，19%发生在2021—2023年。
3.8 Place of death-specific trends：死亡地点以家庭最常见（47.0%），其次为住院医疗设施（22.6%）、疗养院/长期照护机构（13.5%）和临终关怀机构（11.4%）。家庭死亡比例随时间增加，而住院设施死亡在1999—2020年与2021—2023年间小幅下降。
四、讨论与局限性总结
该回顾性分析识别63,258例涉及共存膀胱癌和SUDs的死亡。研究期间死亡率显著增加，并按年龄、性别、种族/族裔和地理区域显著变化。美国成人癌症幸存者中SUDs估计患病率约3.8%，但因癌症类型而异，膀胱癌估计为1.93%。共存SUDs可能因治疗依从性、疼痛管理和医疗可及性挑战而复杂化癌症管理。这些发现提示，共存膀胱癌与SUD患者是特别脆弱人群，癌症治疗和成瘾照护障碍可能不良影响结局。总体膀胱癌与SUD共存相关死亡率增加，与全国物质相关死亡率上升大致平行。全国物质相关死亡率1999—2023年从2.22/100,000升至24.75/100,000，AAPC为10.17%；膀胱癌死亡率1999—2020年以平均每年0.4%下降。ICD-10编码变化可能影响趋势；2020年以来，合成麻醉品单一代码被fentanyl、tramadol和其他三个代码替代，可能改善fentanyl相关死亡识别。CDC将阿片过量流行分为三波：1999年处方阿片、2010年海洛因死亡、2013年合成阿片相关死亡，并于2023年下降。由于所有SUDs（ICD-10 F10–F19）合并分析，该研究不能确定哪些物质驱动死亡；因此时间模式应谨慎解释，不应作为任何特定物质导致观察增加的结论性证据。与CDC描述的阿片流行阶段时间大致重合，但研究人员不能将趋势归因于特定物质；观察到的对应应解释为可能解释而非因果证据。这些发现强调持续监测和更好报告物质相关死亡的必要性。
Joinpoint回归还显示种族/族裔差异。White与Black人群差异可能部分反映既往文献描述的“bladder cancer paradox”。Black女性膀胱癌发病率比White女性低36%，但Schafer et al. (2023)提示二者几乎相等，并归因于医疗可及性、较晚期诊断和Black患者较低生存。2015—2019年全国调查数据显示，Hispanic和Black人群SUD患病率低于White人群，可能部分促成其较低AAPC。ASPE报告还发现Black人群阿片相关死亡率在2018—2019年增加38%。性别差异方面，男性较高死亡率可能是终生吸烟和职业致癌物暴露更长的结果；女性更可能诊断延迟，因早期膀胱癌症状被误诊并治疗为其他疾病，最常见为尿路感染（urinary tract infections, UTIs）。女性更可能较晚期诊断，与更差结局和更高死亡率相关。差异可能由结构障碍、吸烟和职业致癌物等风险因素暴露差异以及诊断延迟共同导致。解决及时诊断和公平获得肿瘤与成瘾照护的差异，可能改善这些死亡率差异。
区域差异可能反映物质相关死亡率、医疗可及性和人口密度的区域差异。2022年CDC数据表明West Virginia药物过量AAMR最高；Midwest的Ohio和Michigan过量率最高。New York和Florida人口大，即便过量率相同，死亡数也更多。膀胱癌与某些职业相关，尤其涉及芳香胺暴露（染料、油漆和橡胶）。涉及芳香胺暴露的行业集中在Ohio、Michigan、Pennsylvania和New Jersey等州。探索这些区域工业趋势可能帮助识别潜在贡献因素。癌症死亡率高度依赖医疗可及性。地理变异还可能受Medicaid扩展政策影响。根据American Urological Association（AUA），农村地区执业泌尿科医生数量低于按人口规模预期。农村患者也可能因泌尿和成瘾服务可及有限而诊断和治疗延迟。因此，增加服务不足地区肿瘤和成瘾服务可及性，可能有助于减少观察到的地理死亡率差异。
年龄组差异可能反映SUDs潜在模式。该研究识别的年龄梯度可能与出生队列物质暴露变化及膀胱癌随年龄增加的发病率有关。45—54岁组可能有不同物质暴露模式，反映阿片过量流行阶段所述的队列处方模式。此外，中年个体同时面临多重死亡风险，如心血管疾病、压力、事故或任何恶性肿瘤。National Cancer Institute报告显示膀胱癌发病率随年龄增加。这些发现支持年龄靶向预防策略，以及对膀胱癌与物质使用重叠风险患者进行更密切临床随访。
局限性包括：死亡证书数据常不精确；近期研究估计20—30%药物相关死亡在CDC数据库注册时死因信息不完整。死亡证书上物质使用编码可能随时间改变，也可能捕获不完全的多物质使用信息。个体层面因果关系可能不反映人群层面关联，即生态学谬误。人口和地理亚组比较为描述性，未进行正式亚组差异或交互统计检验。死亡证书数据可能不完全捕获多物质使用模式和其他共病临床状况，可能低估现代多物质致命过量的复杂性，并使识别罕见障碍的具体趋势困难。
五、研究结论翻译
1999—2023年，美国涉及膀胱癌与共存物质使用障碍的死亡率显著增加，并按性别、种族/族裔、年龄和地理存在明显变异。在老年人和非大都市地区居民中观察到意外高死亡率。这些发现与SUD相关死亡率全国趋势一致，可能反映肿瘤与成瘾治疗服务可及性的持续差异。整合临床和公共卫生方法照护癌症与物质使用，可能有助于减轻这一增长中的死亡负担。
