亚洲队列中颈动脉内膜-中膜厚度与DNA甲基化标志物的表观基因组关联研究及因果推断分析

《Clinical Epigenetics》：Epigenome-wide association study in Asian cohort identifies novel DNA methylation markers for carotid intima-media thickness

摘要

背景

颈动脉内膜-中膜厚度（cIMT）可预测心血管事件，并为心血管疾病的机制研究提供依据。然而，尽管不同种族间存在病因差异，心血管疾病研究仍以欧洲为中心。亚洲人群面临着沉重的心血管疾病负担且具有独特的病因特征，纳入亚洲人群有助于深化我们对cIMT生物学及与心血管疾病相关的亚临床过程的理解。本研究旨在通过整合DNA甲基化图谱与多组学数据，并结合针对亚洲人群定制的cIMT阈值，阐明cIMT的甲基化相关机制。

方法

我们在亚洲健康寿命新加坡队列（HELIOS，n=1357）中，利用外周血DNA在约85万个CpG位点的甲基化数据，对cIMT开展了表观基因组关联研究（EWAS），随后与欧洲队列（总计n=2765）进行了针对性的跨种族荟萃分析。采用因果推断分析（基于汇总数据的孟德尔随机化[SMR]和共定位分析）评估连接甲基化、cIMT、心血管疾病及邻近基因表达的共享遗传信号的证据。我们推导了一个探索性甲基化风险评分（MRS），并评估其与指示心血管风险升高（≥按年龄、性别和种族划分的第75百分位数）的cIMT水平之间的关联。

结果

我们发现了三个新的CpG-cIMT关联（P < 9.35E?07）。因果推断分析提供了与共享遗传信号兼容的证据，表明cg08227773分别与冠状动脉疾病风险（P_SMR = 2.91E?05，coloc PP.H4 = 0.91）和NBEAL2（Neurobeachin样2）表达（P_SMR = 9.13E?08，coloc PP.H4 = 0.69）相关联，该基因与免疫失调有关。聚合这三个哨兵CpG位点的探索性MRS在HELIOS队列内部评估中与升高的cIMT相关（第四四分位数vs第一四分位数，比值比 = 2.75，95%置信区间 1.47–5.13）。

结论

通过亚洲主导的探索，本研究发现了三个新的cIMT DNA甲基化标志物，在探索性MRS分析中共同追踪了升高的cIMT负荷。因果推断分析通过共享遗传信号将cg08227773-NBEAL2与冠状动脉疾病风险及NBEAL2表达联系起来，将该位点列为进一步机制研究的候选目标。