疾病分层驱动的特发性帕金森病T细胞受体库亚型特异性诊断建模

《Genome Medicine》：Cross-species molecular stratification enables T cell receptor diagnosis of Parkinson’s disease

摘要背景长期以来，开发基于外周血的特发性帕金森病（iPD）诊断模型——尤其是利用T细胞受体（TCR）库的方法——一直被认为不可行，因为患者来源的TCR似乎缺乏趋同的序列基序。我们认为，这种表面上共有序列特征缺失的现象，很可能同时反映了样本量不足以及iPD群体中未被考虑的免疫异质性。方法我们重构了目前可获取的两个最大iPD队列的TCR库，并结合三个机制上具有显著差异的小鼠模型，将患者分层为模型锚定的知情亚型。在这些数据驱动的亚型中，我们训练了亚型特异性的多模态多实例分类器。结果我们证明了iPD患者可以被成功分层为模型锚定的知情亚型。此外，训练所得的亚型特异性多模态多实例分类器在两个亚型中均实现了超过0.8的曲线下面积（AUC）。结论我们的发现强调了疾病分层在实现神经退行性疾病中基于TCR库的建模方面所起到的关键作用。