谷氨酸棒杆菌中氧化还原感应调节因子OcsR通过巯基开关感知抗生素与重金属诱导的氧化胁迫并调控多重耐药基因表达

《Microbial Cell Factories》：A novel redox-sensing regulator OcsR controls antimicrobial resistance in Corynebacterium glutamicum

摘要

背景

氧化还原感应调节因子对细菌适应环境胁迫至关重要。在模式生物谷氨酸棒杆菌（Corynebacterium glutamicum）中，四环素抑制蛋白（TetR）家族蛋白虽以配体介导的调控而知名，但该家族基于巯基的氧化胁迫感应机制仍未得到充分阐明。

结果

本研究表征了一种新颖的氧化还原敏感TetR家族成员——OcsR（氧化与铜胁迫感应调节因子），该蛋白在棒杆菌属中高度保守。转录组学分析表明，OcsR缺失影响了多个重要的细胞过程，包括铁代谢、抗菌药物耐药性和碳水化合物代谢。我们证明OcsR（Cg0454）是操纵子中的首个基因，与下游编码两个主载体超家族（MFS）蛋白的基因cg0455和cg0456共转录。OcsR直接负调控其自身操纵子的表达。OcsR以二聚体形式结合位于其操纵子转录起始位点远下游的两段不完美回文序列。该DNA结合活性可被铜（II）和羟自由基（·OH）特异性抑制，后者会触发OcsR氧化还原活性半胱氨酸残基之间的二硫键交联。该交联导致OcsR失活，解除其自身操纵子的抑制，从而使多重耐药MFS蛋白Cg0455和Cg0456上调表达。这一变化与细菌对抗生素耐受性增强（抗生素被更有效地从细胞中排出）以及对重金属（铁（II）和铜（II））耐受性降低、铁稳态失调相关。值得注意的是，能刺激活性·OH产生和/或游离铜释放的万古霉素、铁（II）和溴化乙啶显著诱导了OcsR操纵子的表达。

结论

谷氨酸棒杆菌的OcsR是一种氧化还原感应调节因子，通过可逆的巯基开关感知由抗生素和有毒金属引发的氧化胁迫，直接将环境信号与保护性转录应答联系起来。