基于ESM-2嵌入的并行特征提取框架用于蛋白质突变稳定性变化预测

《BMC Bioinformatics》：Parallel local–global feature modeling with thermodynamic regularization for predicting protein stability changes

摘要

背景

准确预测突变引起的蛋白质稳定性变化（ΔΔG）对于蛋白质工程、定向酶进化以及致病变异的机制解释至关重要。蛋白质稳定性受突变位点周围局部物理化学环境和远距离残基间的长程相互作用共同调控。鉴于需要整合这两种不同尺度的表示，我们研究了独立建模短程模式与全序列上下文依赖关系是否能够比在单一通路内依次处理二者带来互补性优势。

结果

我们提出了一种基于ESM-2嵌入的并行特征提取框架。卷积神经网络（CNN）分支通过有限宽度卷积从完整的突变诱导嵌入差值序列中提取短程模式，而Transformer分支独立建模全序列依赖关系；两个分支通过门控融合机制自适应集成。物理化学差异特征作为该架构的补充，反向突变增强促进反对称性，联合损失函数纳入传递性约束。在S669和PTmul-NR基准测试上，所提出的方法达到了与当前最先进的序列类方法相当的性能。与S669上的串行基线相比，完整模型在皮尔逊相关系数、均方根误差和平均绝对误差方面均取得数值改善，且平均绝对误差的降低在多重比较校正后仍保持统计学显著性。消融实验表明，引入串行架构相比单独的ESM-2带来了最大增益，而切换至并行架构则在大多数评估指标上进一步带来额外提升。

结论

这些发现支持将短程模式与全序列依赖关系的并行建模作为ΔΔG预测的一种可行序列类框架。