综述：DNA甲基化与细胞衰老在脂肪组织功能障碍及胰岛素抵抗中的作用机制与治疗策略

《Cell & Bioscience》：Adipose tissue dysfunction in obesity and type 2 diabetes: the role of DNA methylation linking adipogenesis to metabolic disease

摘要

由脂肪前体细胞（APCs）的募集和分化所维持的脂肪组织可塑性，是代谢健康的关键决定因素。这种适应性程序的失败，而非脂肪质量本身，是向胰岛素抵抗（IR）和 2 型糖尿病（T2D）进展的早期促成因素。越来越多的证据表明，APC 功能受损和过早的细胞衰老是脂肪组织功能障碍的核心机制驱动因素。在此背景下，DNA 甲基化与细胞衰老之间的相互作用成为连接脂肪生成受损与脂肪组织功能障碍的中枢轴。新兴证据强调了表观遗传失调，特别是异常的 DNA 甲基化，是控制脂肪生成、衰老和代谢灵活性的关键机制。DNA 甲基化通过 DNA 甲基转移酶（DNMTs）和十 - 十一易位（TET）酶的相互作用，动态调节控制脂肪细胞承诺和成熟的转录程序。在肥胖和 T2D 中，这种 DNMT/TET 平衡的破坏会促进不良重塑、持续的炎症信号传导和过早的细胞衰老，位点特异性甲基化变化影响关键的脂肪生成调节因子，从而限制 APC 的承诺和分化，这在人类肥胖和糖尿病脂肪组织中有记录。衰老的 APC 获得了一种促炎分泌表型，称为衰老相关分泌表型（SASP），它将功能障碍扩散到邻近细胞并放大全身性 IR。理解这一表观遗传 - 衰老轴可能为治疗干预提供一个框架。表观遗传调节剂，如 DNMT 抑制剂（DNMTis）和 TET 激活剂，以及清除衰老细胞药物和衰老修饰药物，在恢复脂肪功能方面显示出令人鼓舞的临床前结果。互补的生活方式干预，包括热量限制（CR）和运动，进一步重塑脂肪表观基因组，使其向代谢有利的状态转变。针对表观遗传机制和细胞衰老可能代表一种改善脂肪功能和代谢结局并恢复代谢灵活性的有前景的策略。