结直肠癌中 AKAP12-LMOD1 信号轴的细胞区室特异性调控机制及基质干预潜力

《Cell & Bioscience》：Epigenetic divergence of the AKAP12-LMOD1 axis drives opposing epithelial and stromal functions in colorectal cancer

【字体：大中小】 时间：2026年09月30日 来源：Cell & Bioscience 6.5

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　　摘要结直肠癌（CRC）的进展在很大程度上受到基质-上皮细胞相互作用的影响。通过整合多组学分析，包括单细胞RNA测序、空间转录组学和基因组谱分析，我们发现了A-激酶锚定蛋白12（AKAP12）-Leiomodin-1（LMOD1）信号轴的细胞区室特异性调控机制。AKAP12启

摘要

结直肠癌（CRC）的进展在很大程度上受到基质-上皮细胞相互作用的影响。通过整合多组学分析，包括单细胞RNA测序、空间转录组学和基因组谱分析，我们发现了A-激酶锚定蛋白12（AKAP12）-Leiomodin-1（LMOD1）信号轴的细胞区室特异性调控机制。AKAP12启动子的甲基化是一个关键因素：上皮细胞中的高度甲基化与低水平的AKAP12表达相关，而成纤维细胞则保持低甲基化状态，从而支持较高的AKAP12表达。这种差异与不同的细胞骨架和连接程序有关。在上皮细胞中，AKAP12-LMOD1信号通路与紧密连接的维持和屏障完整性的保护相关；而在癌相关成纤维细胞（CAFs）中，它与肌动蛋白重塑、缝隙连接通讯以及更活跃的状态相关。成纤维细胞中的AKAP12-LMOD1活性还与更强的IGF信号通路和更具M2型特征的巨噬细胞表现相关。单细胞和空间分析显示，在黏液腺癌（MA）中存在显著的分化：基质中的AKAP12-LMOD1活性增强，而上皮细胞则受到明显抑制。通过基于结构的虚拟筛选和实验验证，我们发现天然化合物hederagenin能够与LMOD1结合，并减弱LMOD1依赖的CAF激活。用hederagenin处理CAF区室可减轻CRC细胞和黏液类器官中的上皮功能障碍和恶性表型，这表明基质中的LMOD1可能是一个潜在的干预靶点。综合这些数据表明，AKAP12的表观遗传调控使其成为肿瘤-基质相互作用的一个环境依赖性调节因子，并支持进一步评估以基质LMOD1为目标的干预措施，尤其是在基质丰富的CRC病例中。

图形摘要

结直肠癌（CRC）的进展在很大程度上受到基质-上皮细胞相互作用的影响。通过整合多组学分析，包括单细胞RNA测序、空间转录组学和基因组谱分析，我们发现了A-激酶锚定蛋白12（AKAP12）-Leiomodin-1（LMOD1）信号轴的细胞区室特异性调控机制。AKAP12启动子的甲基化是一个关键因素：上皮细胞中的高度甲基化与低水平的AKAP12表达相关，而成纤维细胞则保持低甲基化状态，从而支持较高的AKAP12表达。这种差异与不同的细胞骨架和连接程序有关。在上皮细胞中，AKAP12-LMOD1信号通路与紧密连接的维持和屏障完整性的保护相关；而在癌相关成纤维细胞（CAFs）中，它与肌动蛋白重塑、缝隙连接通讯以及更活跃的状态相关。成纤维细胞中的AKAP12-LMOD1活性还与更强的IGF信号通路和更具M2型特征的巨噬细胞表现相关。单细胞和空间分析显示，在黏液腺癌（MA）中存在显著的分化：基质中的AKAP12-LMOD1活性增强，而上皮细胞则受到明显抑制。通过基于结构的虚拟筛选和实验验证，我们发现天然化合物hederagenin能够与LMOD1结合，并减弱LMOD1依赖的CAF激活。用hederagenin处理CAF区室可减轻CRC细胞和黏液类器官中的上皮功能障碍和恶性表型，这表明基质中的LMOD1可能是一个潜在的干预靶点。综合这些数据表明，AKAP12的表观遗传调控使其成为肿瘤-基质相互作用的一个环境依赖性调节因子，并支持进一步评估以基质LMOD1为目标的干预措施，尤其是在基质丰富的CRC病例中。