新型基于磺胺胍杂环化合物的设计、绿色合成及其作为VEGFR-2/PI3K/AKT/mTOR通路多靶点抑制剂的抗癌活性评价

《Molecular and Cellular Biochemistry》：Design, green synthesis, and anticancer evaluation of novel sulfaguanidine-based heterocycles as multi-target inhibitors of the VEGFR-2/PI3K/AKT/mTOR pathway

摘要

开发多靶点抗肿瘤药物是克服药物耐药性和提高选择性的战略方法。本研究专注于设计含有磺胺脒基团的新杂环化合物，靶向癌症进展的关键通路。研究人员从磺胺脒合成了新型重氮中间体，并通过常规方法和环保型微波技术制备了一系列嘧啶和三嗪衍生物3–8。所有化合物均通过光谱方法进行了表征。在五种人癌细胞系（HEPG2、MCF7、A431、A375和A549）及正常HSF成纤维细胞上评价了细胞毒性活性。通过细胞周期分析、VEGFR-2、PI3K、AKT、mTOR、Caspase?3和CDC42基因的qPCR分析，以及对相应蛋白靶标的全面分子对接研究，探讨了先导化合物3和4的作用机制。此外，还预测了其ADMET谱。微波合成显著提高了反应效率。化合物3和4表现出最强的细胞毒性且具有良好的选择性，其中化合物4对A431细胞表现出活性（IC?? = 4.87 μM）。机制研究表明，化合物3诱导G2/M期阻滞，而化合物4引起G1期阻滞。qPCR分析证实VEGFR-2、PI3K、AKT、mTOR和CDC42显著下调，同时促凋亡因子Caspase?3上调。对接研究支持其与VEGFR-2、PI3K、AKT和mTOR具有强结合亲和力，与生物学数据相符。这种整合化学与生物学的方法确认化合物3和4是前景广阔的多靶点药物。它们破坏血管生成、生存信号传导和细胞周期进程并诱导细胞凋亡的能力，突显了它们作为进一步抗肿瘤开发的先导化合物的潜力。

图解摘要

开发多靶点抗肿瘤药物是克服药物耐药性和提高选择性的战略方法。本研究专注于设计含有磺胺脒基团的新杂环化合物，靶向癌症进展的关键通路。研究人员从磺胺脒合成了新型重氮中间体，并通过常规方法和环保型微波技术制备了一系列嘧啶和三嗪衍生物3–8。所有化合物均通过光谱方法进行了表征。在五种人癌细胞系（HEPG2、MCF7、A431、A375和A549）及正常HSF成纤维细胞上评价了细胞毒性活性。通过细胞周期分析、VEGFR-2、PI3K、AKT、mTOR、Caspase?3和CDC42基因的qPCR分析，以及对相应蛋白靶标的全面分子对接研究，探讨了先导化合物3和4的作用机制。此外，还预测了其ADMET谱。微波合成显著提高了反应效率。化合物3和4表现出最强的细胞毒性且具有良好的选择性，其中化合物4对A431细胞表现出活性（IC?? = 4.87 μM）。机制研究表明，化合物3诱导G2/M期阻滞，而化合物4引起G1期阻滞。qPCR分析证实VEGFR-2、PI3K、AKT、mTOR和CDC42显著下调，同时促凋亡因子Caspase?3上调。对接研究支持其与VEGFR-2、PI3K、AKT和mTOR具有强结合亲和力，与生物学数据相符。这种整合化学与生物学的方法确认化合物3和4是前景广阔的多靶点药物。它们破坏血管生成、生存信号传导和细胞周期进程并诱导细胞凋亡的能力，突显了它们作为进一步抗肿瘤开发的先导化合物的潜力。

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