《AAPS PharmSciTech》：Patients In-Use Stability and Safety of Repacked Delayed-Release Tablets of a Narrow Therapeutic Index Antiseizure Agent
编辑推荐：
双丙戊酸钠（Divalproex Sodium，DVS）是一种具有窄治疗窗口和广泛不良反应的抗癫痫药物。其迟释剂型在胃肠道不良反应方面表现出更好的耐受性。DVS对温度和湿度高度敏感。由于每日给药频率较高，门诊患者可能将药物存放在不符合药品储存要求的场所。本研究
双丙戊酸钠（Divalproex Sodium，DVS）是一种具有窄治疗窗口和广泛不良反应的抗癫痫药物。其迟释剂型在胃肠道不良反应方面表现出更好的耐受性。DVS对温度和湿度高度敏感。由于每日给药频率较高，门诊患者可能将药物存放在不符合药品储存要求的场所。本研究对五种经FDA批准的DVS迟释片产品（A–E）在装入琥珀色密闭药房药瓶并储存于30°C/75%RH条件下前后，评估了其物理完整性、理化性质变化及药物释放模式。初始时，一种产品与其他产品存在差异（f1=19.6，f2=41.6）。储存后，药片在1个月后即出现物理损伤迹象。3个月时，A、B和E产品的药片完全失去完整性。C产品在酸性介质中表现出高变异性（44.9±31.5%药物释放）。储存后仍保持完整的药片未能通过f1和f2检验。图像显示所有产品均出现化学变化的证据。结果表明，重新分装和不恰当的使用中储存可能导致不可预测的药物释放。目前存在争议的是，DVS的每日总全身生物利用度，而非峰谷浓度差异，是癫痫控制的主要决定因素。然而，药物释放的变异性可导致胃部刺激、全身不良反应、药物不耐受和患者不依从。通过修订DVS产品的调配和储存建议，可以避免对医疗保健系统造成不必要的负担。
一、研究背景与问题提出
双丙戊酸钠（Divalproex Sodium，DVS）是一种由丙戊酸钠与丙戊酸按1:1比例组成的稳定配位化合物，主要作为抗癫痫药物使用，同时亦可用于偏头痛预防、双相情感障碍、焦虑症及癌症辅助治疗等多种疾病。该药物属于生物药剂学分类系统（Biopharmaceutical Classification System，BCS）中的II类药物，具有溶解度低但胃肠道吸收良好的特点。DVS属于窄治疗指数（Narrow Therapeutic Index，NTI）药物，其剂量需要根据疾病性质、症状控制需求及患者相关因素进行个体化调整，治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring，TDM）在部分情况下不可或缺。由于丙戊酸半衰期较短，血药浓度监测样本应在晨间给药前采集。
DVS口服给药伴随广泛的不良反应谱，包括恶心、腹痛、呕吐、消化不良、头晕等，严重不良反应包括血小板减少、自杀意念、遗忘和嗜睡，并具有肝毒性、胰腺炎和出生缺陷的黑框警告。迟释制剂通过胃耐受性包衣防止药物在胃中释放，旨在改善胃肠道耐受性。然而，美国已发生多起DVS改良释放产品因储存后溶出度规格不合格而被召回的案例，溶出度测试失败预示着不可预测的药物释放和体内药物暴露的潜在变异性。
既往研究已表明，在模拟药房储存条件的未密封原装瓶中储存的缓释片，其溶出度显著下降，并与生物利用度降低相关。对于迟释片而言，其包含药物核心片和耐酸包衣两个功能层，预期对不当储存更为敏感。双丙戊酸在水中易解离并释放丙戊酸，这是一种油性物质，已被证实对包衣膜具有增塑作用，可能损害包衣完整性并改变预期释放特征。此外，英国已将含DVS及其衍生物的产品重新分类为特殊容器药物，但美国FDA标签仅规定储存温度为25°C（不超过30°C），未提供重新分装相关指导。
基于上述背景，本研究旨在评估五种市售FDA批准的DVS迟释片在重新分装至药房药瓶并储存于30°C/75%RH条件（模拟患者使用环境，如厨房、浴室、卧室、汽车及随身包袋等）后的稳定性和质量变化，评估内容包括物理和化学变化，并比较储存前后的溶出曲线。
二、研究设计与关键方法
研究人员从当地药房购买了五种FDA批准的DVS迟释片产品（A–E），从同一生产批次中取出药片，装入琥珀色密闭药房药瓶，保持不少于三分之一顶部空间，储存于30°C/75%RH稳定性试验箱中，为期3个月，每月取样分析。研究采用的主要关键技术方法包括：物理性质评估（外观检查、重量、硬度、药物含量测定）；两阶段溶出试验（依据美国药典专论，酸阶段1小时+磷酸盐缓冲液pH 7.5阶段1小时，桨法50转/分钟，37±0.5°C）；高效液相色谱法（High Performance Liquid Chromatography，HPLC）用于药物含量和溶出样品分析；X射线粉末衍射（X-Ray Powder Diffraction，XRPD）用于药物结晶度评估；近红外高光谱化学成像（Near-Infrared Hyperspectral Chemical Imaging，NIR-CI）用于化学变化空间分布分析；拉曼光谱（Raman Spectroscopy）用于聚合物状态和化学变化表征。
三、研究结果
3.1 药片物理性质
五种产品的药片由核心压缩块和薄层着色肠溶膜组成，初始膜光滑均匀。药片重量范围为442.2±7.0至580.4±3.6 mg，非活性成分占药片重量的50–60%。药物含量为A产品111.7±0.1%、B产品110.4±0.0%、C产品111.3±0.2%、D产品106.3±0.3%、E产品111.3±0.1%，部分略高于产品专论规格（90–110%），但均不低于100%。储存后各时间点药物含量无变化。初始硬度值分别为A产品16.5±0.8 Kp、B产品11.1±0.6 Kp、C产品12.9±1.3 Kp、D产品17.5±0.2 Kp、E产品12.5±0.6 Kp。
3.2 肠溶包衣完整性
药片在30°C/75%RH条件下暴露1个月后即开始出现损伤迹象。除E产品外，所有包衣膜失去光泽。C和D产品出现轻微印字渗色，D产品表面略呈凹坑状。2个月后，A产品药片爆开，B产品变粘并形成数片聚集，B和E产品在边缘出现膜侵蚀或凹坑。3个月时，A、B和E产品药片完全失去完整性，表明膜柔韧性和强度丧失，可能与高温高湿条件下增塑剂浸出有关。所有核心片在储存后均出现肉眼可见变化，A和E产品核心块松弛且表面粗糙，C和D产品仍保持片形但质地软粘并形成聚集体，C产品核心呈凝胶状，D产品呈散布凝胶状。完整药片重量增加不超过5%，归因于湿度和水分吸收。
3.3 酸和缓冲阶段溶出曲线
初始状态下，所有药片在0.1 N HCl中表现出良好的耐酸性，无药物释放。缓冲介质中，药片硬度与15分钟早期药物溶出百分比相对相关（r2=0.73）。A–D产品在1小时释放91.3±2.7%至105.3±0.8%，符合美国药典接受限（1小时不低于85%）。E产品在0.5、0.75和1小时释放较慢，其成分表中未提及崩解剂，较慢的药物释放可能与乳糖一水合物和微晶纤维素的较慢溶出速率有关，f1和f2值分别为19.6和41.6。
储存后，仅选取包衣相对均匀且无核心暴露的药片进行溶出试验。除储存3个月的D产品外，所有药片在1小时酸阶段表现出可接受的耐酸性。D产品在酸介质中表现出高单位剂量间变异性，释放量从15.3%至83.9%不等。缓冲介质中，储存1个月的A和D产品在1小时药物释放减少（分别为82.4±2.9%和75±1.7%），B、C和E产品释放更快更完全。以储存后各时间点释放量占储存前同时间点释放量的比值表示，A和D产品在各时间点释放量为初始值的70–80%。其他产品在15分钟出现早期突释：1个月时B产品增加5.1倍（56.0%对10.9%）、E产品增加2.0倍（39.1%对19.9%）、C产品增加1.1倍（10.3%对9.3%）；2个月时B产品增加7.8倍（84.7%对10.9%）、C产品增加4.9倍（45.7%对9.3%）、E产品增加4.6倍（92.0%对19.9%）、D产品增加2.6倍（92.3%对35.6%）；3个月时C产品释放量为初始值的10.4倍（96.1%对9.3%）。储存后所有产品的f1和f2均未通过。
3.4 药物结晶度
XRPD分析显示，初始时大部分药物含量（70–90%）以无定形状态存在。按药物结晶度递增排序为A>E=B>D>C，结晶度值分别为12.7%、16.2%、16.5%、21.8%和26.8%。储存后，A、B和E产品出现轻微药物结晶化，C和D产品发生进一步无定形化。新排序为D>C>A>E=B，结晶度值分别为11.4%、13.8%、16.5%、21.1%和21.1%。D和E产品的显著变化可能与较温和的加工参数有关，而纤维素聚合物（尤其是羟丙甲纤维素）可能在抑制药物结晶方面发挥作用。由于所有产品中80–90%的DVS以无定形状态存在，药物溶出减少更可能归因于药物液化和随后在环境条件下结合片剂成分。
3.5 近红外高光谱化学图像
化学成像显示，初始时A、B和C产品具有相似的强反射率，D和E产品相似度更高，与成分相似性一致。储存3个月后，所有药片发射特征发生变化，表现为图像中不同颜色分布。A和D产品出现从药片边缘向中心的空间变化，这两种产品初始硬度最高。C和D产品的凝胶状块体呈强烈红色，指示高反射率。除C产品外，所有药片储存后整体反射率降低，可能与孔隙率增加或表面粗糙有关。发射特征的部分变化可由DVS固态变化解释，与XRPD数据一致。
3.6 拉曼光谱
纯结晶DVS在308、1200–1500和2800–3000 cm?1区域显示多个特征峰，这些峰在所有产品中持续存在但强度较低，可能与药物无定形化有关。在低频区域（400–800 cm?1），储存后所有商业产品的峰强度显著降低，表明聚合物向橡胶态转变。
四、讨论与结论
本研究提供了不当使用中储存重新分装药物可导致窄治疗指数药物质量和安全性恶化的案例，负面影响与暴露时间成正比。门诊稳定患者可获得最多3个月的药物供应，由于迟释片给药频率为每日一至三次，患者可能将药物存放在方便取用或随身携带的地方，大量药物可能暴露于温度和水分的显著波动中。如果单片包衣受损，药物将按设计相反释放入胃（如储存3个月的D产品），导致胃部刺激和相关不良反应。这些事件在生物等效性研究中难以捕获，在临床实践中也易被忽视，血浆浓度波动通常归因于患者间变异性、饮食、遗传差异等因素，而非单位剂量变化。
研究结果表明，不当处理和储存的环境压力可显著损害肠溶包衣DVS产品的性能，至少存在胃部刺激风险，可能降低患者依从性，其他风险包括吸收改变、疗效降低和突破性症状。在美国约有340万癫痫患者且癫痫相关就诊费用较高的情况下，这些发现具有更广泛的临床和经济意义。数据强调需要修订DVS产品的调配和储存建议，特别是关于重新分装和患者使用条件的指导。
