三氧化二砷在MRL/lpr小鼠中的效应：来自人类转录组学和DNA甲基化数据集的疾病背景支持

《Biological Trace Element Research》：Effects of Arsenic Trioxide in MRL/lpr Mice: Disease-Context Support from Human Transcriptomic and DNA Methylation Datasets

摘要

为评估三氧化二砷（ATO）对狼疮易感小鼠的治疗效果，并利用公开转录组学和DNA甲基化数据集确定SOCS1/JAK2/STAT3/IL-17A相关炎症调控是否与人类系统性红斑狼疮（SLE）相关。使用MRL/lpr小鼠进行了两项体内实验。第一项评估了ATO对肝肾损伤和炎症基因表达的影响。第二项进一步使用C57BL/6对照组以及接受ATO、5-氮杂胞苷（5-Aza）或其组合治疗的MRL/lpr小鼠评估了这些发现。分析了血清生物标志物、组织病理学和SOCS1/JAK2/STAT3轴的mRNA表达。利用网络药理学预测了ATO在SLE中的潜在相关靶点和通路。使用GSE4588人类CD4? T细胞转录组学数据集进行WGCNA分析，以识别SLE相关的共表达模块。使用GSE65391全血转录组学数据集评估疾病背景支持。使用GSE82218外周血单个核细胞DNA甲基化数据集进一步评估了SOCS1启动子相关的甲基化。ATO改善了MRL/lpr小鼠的狼疮样表现，降低了抗dsDNA抗体、IgG、尿蛋白和肝肾损伤标志物，恢复了补体C3，并减轻了肾脏和肝脏炎症。在分子水平上，ATO治疗与DNMT1表达降低、SOCS1表达增加以及JAK2、STAT3和IL-17A转录减少相关。网络药理学突出强调了Th17细胞分化作为SLE中ATO相关通路的候选者。GSE4588人类CD4? T细胞转录组学数据集的WGCNA分析识别了SLE相关的共表达模块和枢纽基因。STRING/Cytoscape分析进一步识别了包括CD44、TLR4、THBS1和TET2在内的枢纽基因，表明SLE CD4? T细胞中存在疾病相关的免疫和炎症网络重塑。在GSE65391中，JAK2和STAT3表达以及JAK/STAT相关特征在SLE中增加。在GSE82218 DNA甲基化队列中，SOCS1启动子相关的CpG位点在SLE中显示出位点特异性高甲基化。ATO改善了MRL/lpr小鼠的狼疮样免疫和肝肾损伤，伴随DNMT1/SOCS1相关转录变化和JAK2/STAT3/IL-17A相关炎症转录减少。公开的人类转录组学和DNA甲基化数据支持这一调控背景的疾病相关性。