中kidine（MDK）通过PI3K/AKT信号轴介导卵巢癌铂耐药的临床相关性与多组学解析

《Cell Biology and Toxicology》：Integrated multi-omics, spatial transcriptomics, and functional studies implicate MDK as a mediator of cisplatin-response phenotypes in ovarian cancer

铂耐药仍是卵巢癌实现持久疾病控制的核心障碍。在本研究中，我们整合了卵巢癌易感性全基因组关联研究（GWAS）、多组学分析（CPTAC/TCGA）以及空间单细胞转录组学，以识别新的治疗靶点。跨平台优先级筛选将中kidine（MDK，即中期因子）确定为与铂类药物应答表型相关的重要候选分子。通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组学对MDK进行定位，发现其表达主要局限于肿瘤相关区室，提示其在微环境重塑中发挥关键作用。在临床层面，一项扩展的回顾性队列研究（138例患者）显示，MDK高表达与铂耐药及总生存期差之间存在稳健的校正后关联，该发现进一步通过倾向性评分匹配进行了验证。在功能层面，敲低MDK可显著削弱恶性表型，并使卵巢癌细胞在体外对顺铂产生增敏，同时在体内异种移植模型中显著增强顺铂诱导的肿瘤抑制作用。在机制层面，互补的计算机虚拟扰动分析预测MDK与存活信号通路网络之间存在调控关联。该预测通过双向药理学挽救实验得到证实，实验揭示MDK主要通过PI3K/AKT信号轴驱动顺铂耐药，并随后调控ABCB1、SOX2和BAX的表达。综上所述，这些发现支持MDK作为AKT依赖性铂耐药的重要临床相关性介导分子，突显了其在未来预后评估和靶向治疗策略中的潜在应用价值。