ATF3介导FCGR2A启动子高甲基化沉默驱动心肌梗死后心力衰竭钙失调与心肌细胞凋亡

《Cellular and Molecular Life Sciences》：Epigenetic silencing of FCGR2A by promoter hypermethylation exacerbates cardiac remodeling in post-myocardial infarction heart failure

摘要

心肌梗死后心力衰竭（post-MI HF）是全球范围内发病率和死亡率最高的心血管疾病之一。然而，心肌梗死后心力衰竭的表观遗传全景仍尚未得到充分表征。本研究对心肌梗死后心力衰竭大鼠模型的左心室组织进行了简化表型双硫腙测序（RRBS）和RNA测序。候选基因在人类缺血性心肌病数据集中进行了验证。整合分析鉴定出FCGR2A为首要候选基因，该基因在衰竭心脏中表现出启动子高甲基化伴随转录下调。这一发现同样在人类缺血性心肌病中得到了保守验证。FCGR2A的下调加剧了缺血缺氧诱导的心肌细胞凋亡和细胞内钙超载，而过表达则缓解了上述效应。机制研究表明，FCGR2A下调增强了L型钙通道电流密度，从而促进钙超载并激活线粒体凋亡通路。此外，ATF3被鉴定为一个上游转录抑制因子，它能结合FCGR2A启动子并促进其高甲基化。恢复FCGR2A表达可挽救ATF3过表达所导致的有害效应。本研究阐明了心肌梗死后心力衰竭中一条新的ATF3/FCGR2A信号轴，其中ATF3驱动的启动子高甲基化沉默了FCGR2A的表达，导致钙失调和心肌细胞凋亡。FCGR2A有望成为预防不良心脏重构的潜在诊断生物标志物和治疗靶点。