整合多组学揭示非洲猪瘟病毒早期感染期间宿主染色质结构与转录程序的动态重塑

《Cellular and Molecular Life Sciences》：ASFV early infection dynamically remodels host chromatin architecture to evade immune responses

摘要

非洲猪瘟（ASF）是一种高致死性、高传染性的病毒性疾病，持续给全球养猪业造成巨大经济损失。其病原体非洲猪瘟病毒（ASFV）属于核-胞质大型DNA病毒（NCLDV）科，主要靶向巨噬细胞。ASFV通过修饰宿主基因表达来操控程序性细胞死亡和免疫应答，从而逃逸宿主免疫系统。ASFV感染可通过改变染色质构象在表观遗传水平调控宿主基因表达。ASFV对细胞核的影响在感染早期尤为显著，凸显了研究这一关键阶段的重要性。通过结合时间序列RNA测序、CUT&Tag、免疫沉淀-质谱（IP-MS）和Hi-C技术的整合多组学分析，我们系统刻画了感染后2、4和6小时宿主转录组、RNA聚合酶II（RNAP II）活性以及三维基因组结构的动态变化，分别使用了强毒力ASFV毒株及其活减毒衍生物。研究结果显示，早期ASFV感染显著改变了宿主染色质的三维结构，表现为异染色质化增加、拓扑关联结构域（TAD）边界重新定位以及染色质相互作用强度和空间距离的改变。我们还观察到病毒DNA与宿主染色质之间的相互作用。尽管减毒病毒中丢失了MGF编码因子，但强毒株与减毒株之间宿主抗病毒转录程序无明显差异，表明早期先天免疫激活独立于这些毒力决定因子。RNAP II蛋白水平未发生显著变化，但其基因组占据位点重新分布，互作组发生重塑，核心聚合酶亚基和中介体（Mediator）组分富集，而序列特异性转录因子减少。这些协同变化揭示了早期ASFV感染期间宿主染色质和转录程序的广泛重塑，提示染色质重组可能有助于ASFV逃避免疫系统。