《Frontiers in Pharmacology》：Safety signals and CMV-related events reported during letermovir therapy: a FAERS database study
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摘要专业翻译
背景： 莱特莫韦（Letermovir）是一种获批用于移植受者巨细胞病毒（CMV）感染预防的抗病毒药物。本研究旨在利用美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）的数据，评估莱特莫韦治疗期间报告的安全信号。
方法： 从FAERS数据库中提
摘要专业翻译
背景： 莱特莫韦（Letermovir）是一种获批用于移植受者巨细胞病毒（CMV）感染预防的抗病毒药物。本研究旨在利用美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）的数据，评估莱特莫韦治疗期间报告的安全信号。
方法： 从FAERS数据库中提取2017年10月至2024年9月的数据。所报告的事件按照从首选术语（PT）到高位术语（HLT）和系统器官分类（SOC）的层级水平进行分析。采用不相称性分析（disproportionality analysis）检测安全信号。对记录的发病时间进行描述性分析，并采用单变量逻辑回归（univariable logistic regression）探讨报告层面的相关因素。
结果： 在SOC水平上，最常报告的事件为感染及侵染类疾病；在HLT水平上为巨细胞病毒感染；在首选术语（PT）水平上为巨细胞病毒感染再激活。除巨细胞病毒相关事件外，安全信号涉及血液学异常、心包积液、肝肾功能衰竭、细菌及病毒感染、病原体耐药以及移植相关事件。所有事件记录的中位发病时间为25天，巨细胞病毒相关事件为33天，静脉给药报告记录的发病时间晚于口服片剂报告。探索性逻辑回归分析显示，年龄较大和治疗起始年份较近与巨细胞病毒相关事件报告几率较低相关，静脉给药与较高报告几率相关，且存在地区性报告差异。
结论： 本研究识别出莱特莫韦治疗期间报告的涉及血液学、心脏、肝脏、肾脏、感染及移植相关事件的安全信号。巨细胞病毒相关信号可能反映突破性感染。这些发现需在临床研究中加以验证。
论文解读
一、研究背景与意义
莱特莫韦是一种靶向人巨细胞病毒（CMV）DNA末端酶复合体的抗病毒药物，其作用机制不同于其他CMV治疗药物。该药已获批用于CMV血清阳性异基因造血干细胞移植（HSCT）受者的CMV感染及疾病预防，并已成为该人群的标准治疗方案，因为CMV再激活会显著增加发病率和死亡率。除HSCT外，莱特莫韦还获批用于高危供者血清阳性/受者血清阴性的肾移植受者的CMV疾病预防，并因其良好的安全性和有效性在实体器官移植（SOT）中应用日益广泛。既往研究还提示莱特莫韦可能具有调节免疫重建和潜在降低移植物抗宿主病（GVHD）风险的额外获益。
尽管莱特莫韦已显示出较强的临床疗效和良好的安全性，但其不良反应仍需医生和患者审慎考量。根据药品说明书，常见不良反应包括恶心、腹泻、呕吐、外周水肿、咳嗽、头痛、乏力和腹痛。此外，在成人HSCT受者中，心脏不良事件（包括心动过速和心房颤动）的发生率高于安慰剂组。既往临床试验和回顾性研究还报告了治疗期间的其他严重不良事件，包括白血病复发、肺炎、瘙痒、血细胞减少和EB病毒再激活发生率增加。此外，预防治疗期间已有CMV突破性感染和CMV耐药发生的报道，提示需要进一步研究其危险因素和临床意义。
鉴于莱特莫韦在HSCT患者及其他人群中应用的不断扩大，了解其真实世界安全性特征至关重要。该研究利用FAERS数据库识别莱特莫韦治疗期间报告的安全信号，并描述记录的发病时间及与CMV相关事件相关的报告层面因素。
二、研究设计与主要方法
研究人员从FAERS数据库中提取2017年10月至2024年9月的数据，莱特莫韦于2017年11月9日获得FDA批准。选择所有将药物列为“主要可疑药物”（PS）的不良事件报告，通过筛选包含“LETERMOVIR”或“PREVYMIS”的药物名称识别莱特莫韦相关报告。同时提取用于骨髓移植（BMT）的药物报告作为比较分析，通过筛选药物适应症为“骨髓移植”和“干细胞移植”的报告实现。按照FDA建议去除重复报告，排除无关报告（包括产品问题和剂量变更），并将首选术语（PT）根据MedDRA 26.1版本映射至对应的HLT和主要SOC。
统计分析采用R语言（版本4.4.1）完成。莱特莫韦报告中包含治疗期间发生的CMV感染事件，这些报告被视为CMV复发或突破性感染而非药物毒性或不良反应，因此选择CMV感染相关事件进行进一步分析。记录的发病时间采用Kaplan-Meier曲线进行描述性分析，并使用log-rank检验进行比较。采用单变量逻辑回归模型探讨与死亡和危及生命结局以及治疗期间CMV相关事件报告相关的报告层面因素，结果以比值比（OR）及95%置信区间（95% CI）表示。
不相称性分析采用报告比值比（ROR）、比例报告比值（PRR）、经验贝叶斯几何均值（EBGM）和贝叶斯置信传播神经网络（BCPNN）四种方法识别显著信号。显著信号的判定阈值分别为：ROR > 2且95% CI下限 > 1，PRR > 2且95% CI下限 > 1，EB05 > 2，IC025 > 0。同时满足所有标准的事件被视为显著信号。
三、研究结果
基线临床特征： 研究期间共报告11,990,882例病例，去重后纳入10,203,007例，其中841例涉及莱特莫韦治疗。中位年龄53岁（IQR: 35.5–62.0），女性320例（38.0%），男性403例（47.9%）。报告最多的三个国家为美国（54.2%）、日本（15.3%）和法国（6.5%）。严重结局包括住院167例（19.9%）、死亡160例（19.0%）、危及生命9例（1.1%）和残疾5例（0.6%）。逻辑回归分析显示，年龄较大与报告死亡和危及生命结局的几率较高相关（OR = 1.015），而体重较高（OR = 0.982）和报告年份较近（OR = 0.839）与较低几率相关。与其他地区相比，北美报告这些结局的几率较低（OR = 0.350），而亚洲报告几率较高（OR = 2.939）。
不良反应特征： 排除无关报告后共分析1041例不良反应，每例中位1种（范围：1–22）。频率最高的五个SOC为感染及侵染类（30.5%）、胃肠系统疾病（9.4%）、免疫系统疾病（8.7%）、各类检查（7.4%）和全身性疾病及给药部位各种反应（7.3%）。在HLT水平，CMV感染最为常见（15.2%），其次为免疫及相关情况NEC（7.9%）、感染NEC（3.9%）、肾功能衰竭及受损（3.4%）和一般症状及体征NEC（3.2%）。在PT水平，CMV感染再激活（6.0%）和CMV感染（5.5%）为最常报告的不良反应，此外还有病原体耐药（3.0%）、GVHD（2.0%）和皮肤急性GVHD（1.5%）。
不相称性分析： 与所有其他药物相比，在SOC水平检测到3个显著信号，HLT水平24个，PT水平47个。与BMT药物比较时，SOC水平1个信号，HLT水平4个，PT水平6个。维恩图显示两次分析的重叠情况：SOC水平仅手术及医疗操作保留；HLT水平CMV感染、病毒鉴定及血清学和血液学治疗操作在两次分析中共享；PT水平所有6个BMT比较信号均与总体分析重叠，包括吞咽困难、CMV感染、CMV感染再激活、病原体耐药、植入失败和干细胞移植。CMV感染、再激活和病原体耐药信号可能反映预防治疗期间突破性或复发性CMV相关事件的报告而非药物效应，而植入失败和干细胞移植可能反映潜在移植操作。总体分析中，心房颤动和水肿与药品说明书描述的不良事件一致。其他信号包括血液学异常（粒细胞缺乏症、全血细胞减少症和血栓性微血管病）、心包积液、吞咽困难、口腔炎、肝肾功能衰竭、细菌和病毒感染（包括EBV和HHV-6相关事件）、感染性休克和病毒突变。移植相关信号包括GVHD、植入失败、急性髓系白血病复发和移植操作。
发病时间及报告层面关联分析： 所有报告的不良反应记录的中位发病时间为25天（95% CI: 17–28）。静脉制剂报告记录的发病时间较长，为33天（95% CI: 26–109），而口服片剂为17天（95% CI: 17–25）（P = 0.009）。CMV相关报告中位发病时间为33天（95% CI: 13–109），静脉给药CMV相关事件记录的发病时间晚于片剂（中位数110天对13天，P = 0.027）。探索性单变量逻辑回归显示，年龄较大与CMV相关事件报告几率较低相关（OR = 0.981），静脉给药与较高报告几率相关（OR = 1.685），治疗起始年份较近与较低报告几率相关（OR = 0.813）。与亚洲相比，北美报告CMV相关事件的几率较低（OR = 0.108）。
四、讨论与结论
该研究识别出莱特莫韦治疗期间报告的涉及血液学、心脏、肝脏、肾脏、感染和移植相关事件的安全信号。CMV相关信号可能反映突破性感染。这些发现仅代表不相称性信号，需要临床验证。研究结论强调，虽然莱特莫韦总体安全性良好，但临床实践中仍需关注特定不良事件，尤其是CMV突破性感染和病原体耐药的风险，以及静脉给药患者中更晚记录的发病时间。这些探索性报告层面关联并非临床风险估计，需在临床研究中进一步验证。
