免疫系统个体发育：从新生儿免疫不成熟到百岁老人健康衰老的精细演化之旅

《Frontiers in Aging》：Immune system ontogeny—a subtle evolution to perfection

　　

众所周知，新生儿的先天免疫系统和适应性免疫系统均未发育成熟，使其极易受到感染。此外，免疫系统功能受限的早产新生儿更易出现死亡率和发病率的升高。新生儿能够启动适应性免疫应答，但其建立持久免疫的能力有限。因此，胎儿和新生儿的免疫系统因其免疫应答的功能性障碍或调节性细胞的抑制作用而被视为“不成熟”。衰老是另一个导致免疫应答受损的因素，其机制在于一种慢性低度炎症状态（inflammaging，炎症性衰老），该状态削弱了对病原体和恶性肿瘤的防御能力，并促进了年龄相关性疾病的发生。然而，在这一复杂背景下，百岁老人因其独特的免疫系统而成为一种范式转变——该系统能够阻止炎症性衰老，使其得以实现长寿。因此，本综述旨在提供通过新生儿期、婴儿期和成年期免疫应答发育的最新概述，以突出各阶段特异性机制和独特调控的免疫应答。综上所述，这些信息提供了机制层面的见解，可被用于制定年龄适应性干预策略，并预防老年人年龄相关性疾病的发作。

主体内容总结

1 引言

人类免疫系统在整个生命过程中持续演化，是每个个体一生经历的映射，地理环境、营养和生活方式共同塑造了由遗传驱动的免疫架构。一般而言，出生时先天免疫和适应性免疫均相对不成熟，依赖母体抗体（Abs）提供早期保护。儿童的免疫系统从出生至约7岁持续表现出一定程度的不成熟，此期间正常儿童可经历一系列感染（多为亚临床型），这些感染有助于强化免疫系统、扩展免疫记忆并提高免疫应答效率。自童年起，免疫应答趋于成熟，记忆得以建立，至成年期达到完全效能。在老年人群中，免疫衰老（immunosenescence）和慢性炎症可导致免疫功能逐渐下降，增加对感染、自身免疫疾病和慢性炎症的易感性。然而，并非所有个体均如此：百岁老人经历了一种“健康”衰老模式，不仅寿命更长、独立性更高，而且慢性炎症水平更低、年龄相关疾病患病率更低、病原体清除能力显著且自我耐受性增强。高通量组学技术（如单细胞RNA测序，scRNA-seq）的进步使得以空前分辨率分析人类免疫系统成为可能，揭示了免疫细胞亚群随年龄的动态变化。例如，对三个百岁老人队列的scRNA-seq分析显示，与对照组相比，百岁老人外周自然杀伤（NK）细胞频率增加，而B细胞和T-CD4⁺细胞数量减少。研究表明，细胞毒性免疫细胞（如NK、T-CD8⁺和γδ T细胞）与长寿正相关，而参与炎症通路的细胞群体（如T-CD4⁺、B细胞和树突状细胞（DCs））与延长寿命呈负相关。婴儿的免疫状态与其他年龄组完全不同：婴儿因免疫系统不成熟而最易受呼吸道感染影响，但通过维持较高的外周浆细胞样树突状细胞（pDC）和SOX4⁺初始T细胞频率以及T-CD4⁺细胞释放的大量干扰素（IFN）-γ来补偿这些局限。本综述还关注免疫记忆的概念以及衰老如何影响其正常功能。免疫记忆是适应性免疫系统对病原体二次接触时高效应答的能力，也是疫苗接种的基础。先天免疫细胞中也存在记忆样应答，由此引出“训练免疫”（trained immunity）的概念，涉及造血祖细胞的显著表观遗传和代谢重编程，以确保在生命周期中针对继发性无关感染提供增强保护。

2 先天免疫系统

非特异性（先天）免疫系统作为抵御病原体的第一道防线，从出生到生命终结均存在，对所有抗原（Ags）表现出相同强度的应答。先天免疫细胞如单核细胞（Mo）、巨噬细胞（Mf）、中性粒细胞（Neu）和DCs被激活后，会分泌多种因子以中和病原体，包括干扰素和补体系统分子，这些因子与吞噬作用、胞饮作用和直接细胞毒性等细胞过程协同作用。先天淋巴样细胞（ILCs）包括NK、NKT和γδT细胞，也是先天免疫军团的一部分。

2.1 巨噬细胞

Mf及其前体循环Mo是针对各种病原体和环境损伤的精英守护者，在吞噬作用、炎症、伤口愈合和组织稳态中发挥关键作用。Mf分为两种主要表型：具有抗微生物和促炎特性的M1-Mf，以及免疫抑制性M2-Mf。M1/M2平衡的维持对母胎耐受和正常妊娠演进至关重要。新生儿中Mo和经典Mf仍是不成熟细胞，与成人群体相比信号通路和细胞因子应答减弱，但出生后数天内即可达到正常水平。衰老对Mo/Mf表型和功能有显著影响，导致吞噬作用和自噬减少，同时Toll样受体（TLR）下调、衰老标志物上调和炎性细胞因子产生增加。

2.2 中性粒细胞

Neu是专门的微生物猎手，具有迁移、脱颗粒、细胞毒性和吞噬能力。成熟Neu细胞在妊娠早期末已存在于胎儿循环中。新生儿微生态的建立对维持Neu稳态和正常细胞功能至关重要。宿主微生物诱导肠道中3型ILC（ILC3）产生白细胞介素（IL）-17，从而增加粒细胞集落刺激因子（G-CSF），进而以TLR-4和髓样分化初级反应（Myd）88依赖性方式促进Neu生成。衰老显著影响Neu功能，例如老年人Neu凋亡率增加，导致吞噬作用和NET形成受损而削弱其抗微生物作用。百岁老人是一个值得关注的悖论：一项跨三个年龄分层队列的比较研究显示，体弱的中年受试者Neu吞噬和趋化活性较低、超氧阴离子水平升高，而年轻成人和百岁老人则表现出相当的Neu功能和谷胱甘肽水平。

2.3 树突状细胞

DCs是连接先天和适应性免疫的免疫哨兵。功能性上，DCs可分为常规/经典DCs（cDCs）和浆细胞样DC（pDC）。cDC1细胞表达干扰素调节因子（IRF）8和碱性亮氨酸拉链ATF样转录因子（BATF）3，通过交叉呈递激活T-CD8⁺细胞；cDC2的主要任务是诱导针对细胞外病原体的Th2和Th17应答。新生儿中DCs比例在各年龄组中最低，pDCs占DC总数的53%。从婴儿期向儿童期过渡期间，cDC1s、cDC2s和pDCs数量逐步增加。年轻成人和老年人表现出相似的cDC亚群百分比，老年人中占主导的cDC亚群为cDC2（49%）。衰老对DCs有显著影响，健康老年人中pDCs比例低于健康年轻人，这可能解释了老年人抗病毒能力下降的原因。

2.4 先天淋巴样细胞

ILCs是一组异质的组织驻留淋巴细胞，控制组织完整性、炎症、免疫调节和微生物组组成。基于主要转录因子、分泌谱和位置，分为三组：1型ILCs（ILC1和NK细胞，依赖T-BET，产生IFN-γ）、2型ILCs（ILC2，依赖GATA结合蛋白（GATA）3，分泌IL-13和IL-5）和3型ILCs（ILC3，表达维甲酸相关孤儿受体（ROR）γt，分泌IL-17和IL-22）。NK细胞是先天免疫的核心，具有重要的抗病毒和抗肿瘤效应功能。出生时，新生儿NK细胞细胞溶解功能降低，对IL-2和IL-15受体激活的敏感性较低，分泌的IFN-γ水平较低。NK细胞成熟以CD56下调和CD16及NK细胞免疫球蛋白样受体（KIR）获得为特征，产生三个主要亚群：不成熟（CD56brightCD16^?）、中间（CD56brightCD16dim）和成熟（CD56dimCD16⁺）NK细胞。新生儿中CD56bright NK细胞是最高的NK亚群，随生命周期而下降。衰老导致NK细胞数量、亚群分布、表型和效应功能发生显著变化，老年NK细胞在细胞毒性功能、脱颗粒和细胞因子分泌方面高度功能失调。

2.5 先天样淋巴细胞

先天样淋巴细胞是在出生前或出生时存在的特殊异质细胞群体，旨在适应性免疫应答出现之前提供早期生命保护。NKT和γδ T细胞是最常见的非常规淋巴细胞，桥接先天和适应性免疫。NKT细胞是表达TCR和某些NK细胞表面标志物的非常规T细胞亚群，TCR多样性有限，抗原识别谱窄。循环NKT细胞频率随年龄增长而增加，且与T淋巴细胞计数无关。γδT细胞具有CD4^?CD8^?表型，仅占T-CD3⁺细胞总数的1%–10%，分布于黏膜和皮下组织。γδT细胞在胎儿期即开始在胸腺中生成，出生后和儿童期持续产生，但随年龄增长而下降。外周γδ T和黏膜相关恒定T（MAIT）细胞计数在儿童期和青年期达到峰值，随后在老年人中显著下降。

2.6 补体系统

补体系统（CS）是抗微生物防御和炎症反应的另一关键贡献者。CS通过三条独立途径激活：经典途径（CP）、替代途径（AP）和凝集素途径（LP）。新生儿血清CS组分比成人低10%–80%，生物活性较低，在出生后第一个月内达到成人浓度。在成人中，性别和年龄是CS活性的关键决定因素：女性CS活性和AP、LP、C3及终末途径组分水平低于男性；老年人CP和AP活性显著上调。C3和C4水平随年龄增长而升高，与老年人代谢综合征和心血管疾病风险升高相关；而百岁老人中C3和C4水平降低，与健康长寿相关。

3 适应性免疫系统

当先天免疫应答不足以完全清除病原体时，适应性（特异性、获得性）免疫系统介入。先天免疫是非特异性的，应答短暂且一般不产生免疫记忆；而适应性免疫细胞特异性识别病原体并赋予长期免疫记忆。适应性免疫系统执行三大主要功能：a）在抗原呈递过程中特异性识别非自身Ag；b）清除病原体或感染细胞；c）建立免疫记忆。

3.1 T淋巴细胞

T淋巴细胞源自骨髓造血祖细胞，在胸腺中完成发育和成熟。外周T淋巴细胞有三个主要亚群：初始T细胞、记忆T细胞和调节性T细胞（Tregs）。随胸腺退化，人类初始T淋巴细胞进行性减少，60岁以上更为显著。相反，抗原教育过的T细胞比例随年龄增加：新生儿仅1%，60岁以上成人达T细胞总数的65%。随年龄增长，TCR库出现显著限制。CD28是T细胞激活、增殖和存活的关键共刺激分子，出生时所有T淋巴细胞均表达；随衰老，T-CD4和T-CD8细胞上均出现CD28丢失。衰老过程中T细胞发生显著的非线性转录重编程，T细胞出现Th2极化，与B细胞应答失调、抗体类别转换改变以及针对流感疫苗抗原的中和能力降低相关。

3.2 B淋巴细胞

B细胞是适应性免疫应答的主要贡献者，产生抗体和细胞因子，并作为APCs增强T细胞激活。B细胞前体在妊娠第七周已在胎肝中报告；此后B细胞发育在骨髓中进行。不成熟B细胞表达表面IgM，离开骨髓进入循环，迁移至次级淋巴器官，经历类别转换、体细胞高频突变和亲和力成熟。脐带血B细胞实际上具有与成人B细胞相似的成熟表型，其高度保守的BCR库、高效的IgA类别转换和快速免疫应答补偿了新生儿中记忆B细胞数量少和抗体滴度低的问题。新生儿中以初始（CD19⁺IgD⁺CD27^?）和过渡性B（CD19⁺IgMhighCD38high）淋巴细胞为主。随衰老，初始B细胞减少，记忆B（CD19⁺CD27⁺）淋巴细胞增加。人类新生儿中所有循环IgG抗体均为母体来源，通过胎盘转移提供被动免疫，直至新生儿自身IgG产生在出生后15周接管。母乳将母体免疫影响延伸至出生后阶段。

4 免疫记忆

免疫记忆是免疫应答演化最精妙的例证之一。初次炎症免疫应答后，部分Ag特异性T和B细胞在体内持续存在，成为长寿命记忆T和B细胞。免疫记忆也是疫苗接种的基础。先天免疫系统也能在先前受病原体刺激后启动更有效的免疫应答和病原体清除，即“训练免疫”——既非Ag特异性，也不依赖基因重排，而是由表观遗传编程改变和细胞代谢转变引起。新生儿从两个来源获得免疫帮助：出生前的胎盘转移和出生后的乳汁。母体经胎盘机制提供的被动保护持续时间短，在儿童约6个月大时衰减。新生儿存在明确的适应性应答不成熟，包括高频率的初始近期胸腺迁出细胞、低数量的效应记忆T细胞、受损的Th1细胞因子分泌和减弱的BCR信号强度。Mo、组织驻留Mf、NK和骨髓祖细胞可接受训练免疫。B淋巴细胞在免疫记忆中发挥关键作用，长寿命浆细胞产生针对所遇Ag特异性的各类Igs。NK细胞在遭遇不同刺激后也可产生免疫记忆，形成Ag特异性记忆NK细胞。γδ T淋巴细胞具有获得记忆特征的能力。ILCs可回忆先前的激活，在二次接触过敏原时更有效地应答。

5 人类免疫系统的衰老

维持稳态是免疫系统的另一重要任务。高龄与慢性炎症和免疫衰老相关，后者协调免疫系统的多参数重塑，增加对感染及各种年龄相关疾病（如癌症、心血管疾病、自身免疫疾病和神经退行性疾病）的易感性。免疫衰老由T和B淋巴细胞群体的数量及相对平衡的改变驱动，包括初始适应性免疫细胞减少、记忆T细胞增加以及对新攻击者应答能力降低。老年人胸腺产生减少导致初始T淋巴细胞数量减少。B细胞亚群患病率和功能也受年龄显著影响：初始B淋巴细胞被记忆细胞替代，年龄相关的双阴性（IgD^?CD27^?）B细胞扩增与炎症和自身耐受性降低相关。衰老还损害生发中心反应和滤泡辅助T细胞功能，导致BCR信号受损、类别转换重组和体细胞高频突变（SMH）减少。肠道微生物群随年龄共同演化，驱动免疫系统成熟；衰老过程中肠道微生物群变化可能升高促炎因子表达，促进慢性年龄相关炎症。衰老生物体的免疫系统与新生儿相似，呈现Neu和Mf抗微生物活性降低、DC抗原呈递功能下降、NK细胞受损和适应性淋巴细胞应答受损。先天免疫系统细胞通过产生与慢性炎症相关的细胞因子促进炎症性衰老过程。然而，衰老轨迹存在显著异质性：百岁老人表现出低水平慢性炎症、对感染挑战的强健应答、年龄相关疾病易感性降低，同时具有更长寿命和身体独立性。百岁老人的独特免疫细胞组成和活性以细胞毒性细胞谱系（如T-CD4⁺和T-CD8⁺细胞）占优势、初始T细胞保留以及Neu和NK细胞功能保存为特征。

6 结论

新生儿和老年人的先天及适应性免疫系统均有缺陷，使其高度易感感染，从而导致死亡率和发病率增加。所有防御机制均发生改变以适应胎儿-婴儿期变化，随后在生长过程中继续成熟和扩展。新生儿免疫系统与成人的区别并非不成熟，而是一种高度调控的耐受状态。衰老可遵循不同轨迹；百岁老人可能为与长寿相关的免疫机制和生物标志物提供宝贵见解，并为减轻炎症性衰老现象提供启示。鉴于全球人口老龄化现象及其相关的发病率、死亡率和社会经济成本，迫切需要扩展该领域研究以克服全球老年负担。