《Frontiers in Aging Neuroscience》：Multimodal neuroimaging and electrophysiological signatures in amnestic mild cognitive impairment with different amyloid-β deposition status: correlations with cognitive function and diagnostic value
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背景： 遗忘型轻度认知障碍（amnestic mild cognitive impairment，aMCI）是介于正常衰老与痴呆之间的异质性过渡认知状态。Aβ阳性虽提高痴呆转化风险，但并不等同于前驱期阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）
背景： 遗忘型轻度认知障碍（amnestic mild cognitive impairment，aMCI）是介于正常衰老与痴呆之间的异质性过渡认知状态。Aβ阳性虽提高痴呆转化风险，但并不等同于前驱期阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），且并非所有Aβ阳性aMCI个体均进展为临床AD痴呆。区分Aβ阳性与Aβ阴性aMCI有助于病理亚型划分，而非确立早期AD诊断。本研究为横断面设计，旨在刻画Aβ阳性aMCI特异性的头皮水平静息态脑电图（electroencephalogram，EEG）与结构磁共振成像（structural magnetic resonance imaging，sMRI）特征，探索其与认知功能及区域Aβ负荷在校正协变量后的相关性，并构建经内部验证的多模态辅助分类模型用于Aβ分层。
方法： 共纳入50例aMCI受试者（30例Aβ阳性，20例Aβ阴性）及35例认知正常对照（normal controls，NC），全部完成统一的20分钟闭眼静息态头皮EEG、3.0 T结构MRI、18F-AV45淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）及18F-FDG脑代谢PET检查。通过Welch频谱分析计算无伪迹头皮EEG频谱功率及区域θ/α比值；采用基于体素的形态测量学（voxel-based morphometry，VBM）量化全脑灰质体积。应用协变量控制的偏相关分析并经多重比较校正，评估皮层Aβ标准化摄取值比（standardized uptake value ratio，SUVR）负荷、脑葡萄糖代谢与各认知域评分之间的跨模态关联。建立结合筛选后EEG与MRI指标的二元Logistic回归分类模型，采用DeLong检验进行受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线比较，并实施1000次Bootstrap内部验证。
结果： （1）与Aβ阴性aMCI及NC组相比，Aβ阳性亚组呈现显著升高的全头皮θ相对功率及头皮θ/α比值，降低的头皮α及β相对功率（均q < 0.05，错误发现率（false discovery rate，FDR）校正），主要振荡性改变分布于颞叶、顶叶及枕叶头皮电极簇。颞叶头皮θ/α比值对Aβ分层取得最优分类效能（AUC = 0.875）。（2）Aβ阳性亚组在13个AD易损脑区呈现显著灰质萎缩，包括双侧梭状回、顶下小叶、海马旁回、楔前叶及右侧内嗅皮层（均q < 0.05），最大效应量位于右侧楔前叶（偏η2 = 0.477，AUC = 0.778）。（3）在Aβ阳性亚组内，颞叶头皮θ/α比值与内侧颞叶Aβ SUVR呈正相关（r = 0.501，95% CI [0.146, 0.732]，q = 0.030）；右侧楔前叶灰质体积与多区域皮层Aβ负荷呈负相关（q < 0.05）。左侧海马旁回体积与蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）记忆子评分呈正相关（r = 0.479，95% CI [0.118, 0.709]，q < 0.05）。头皮EEG指标与FDG葡萄糖代谢之间无显著关联通过FDR校正。（4）整合颞叶头皮θ/α比值与右侧楔前叶灰质体积的多模态Logistic回归模型对Aβ阳性aMCI鉴别取得良好分类效能（AUC = 0.852，95% CI [0.748, 0.955]），基于内部Bootstrap验证显示良好的校准度及临床净获益。
结论： 颞叶头皮θ/α比值与右侧楔前叶灰质体积是aMCI中Aβ病理分层的候选无创辅助生物标志物，而非经过验证的临床诊断生物标志物。多模态模型在该单中心队列中提供补充性亚型划分价值，临床应用前必须进行外部多中心验证。本横断面数据不能支持对AD痴呆纵向进展的预测。
论文解读文章
一、研究背景与问题
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是最常见的神经退行性疾病，以进行性认知衰退和日常生活能力受损为特征，给个体、家庭和医疗系统带来沉重社会经济负担。据世界卫生组织标准化全球痴呆流行病学报告，全球约有5000万人患有AD及其他类型痴呆，预计到2050年患病率将上升至1.52亿。遗忘型轻度认知障碍（amnestic mild cognitive impairment，aMCI）是介于正常衰老与显性痴呆之间的异质性过渡认知阶段。β-淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）阳性仅增加后续痴呆转化风险，不能等同于前驱期AD；纵向队列数据证实，仅部分Aβ阳性aMCI个体会在随访中发展为临床AD痴呆。已有长期队列研究报告47%–75%的aMCI患者在PET成像上呈现皮层Aβ沉积，但Aβ阳性参与者中45%–82%的转化率不能推广至所有aMCI表型。更重要的是，aMCI具有广泛的病理异质性：除AD型Aβ-tau联合病理外，认知功能障碍还可能源于脑小血管病、路易体病理及其他非神经退行性病因。这种混合病理背景限制了单纯神经心理测试或结构MRI对aMCI早期病理分型的性能，延误对AD谱系进展高风险个体的靶向早期干预。
Aβ斑块聚集构成AD的核心病理标志，18F标记Aβ PET仍是皮层淀粉样负荷体内定量的临床参考标准。病理学上，Aβ和tau病变在临床前疾病阶段的时空分布呈现明显差异：Aβ斑块最初在新皮层和默认模式网络（default-mode network，DMN）区域广泛弥漫性积累，而tau神经原纤维缠结首先出现在内侧颞叶边缘结构。临床队列中观察到的内侧颞叶灰质萎缩主要由tau介导的神经元丢失驱动，而非单纯Aβ毒性所致。将aMCI分层为Aβ阳性（AD病理相关）和Aβ阴性（异质性非AD）两个亚组可带来两大转化获益：实现混合认知障碍病因的鉴别诊断，以及支持认知衰退轨迹的初步风险分层。识别低成本、可重复的辅助生物标志物来区分这两个亚组，可大幅减少对昂贵且具放射性侵入性的淀粉样蛋白PET在大规模人群初步筛查中的过度依赖。
头皮脑电图（electroencephalogram，EEG）和结构T1加权磁共振成像（structural T1-weighted magnetic resonance imaging，sMRI）因其无创性、低成本和广泛的临床可及性，在AD谱系早期筛查中引起广泛转化研究兴趣。静息态闭眼头皮EEG记录浅层皮层神经元群体在毫秒时间窗内产生的同步振荡电位。一致性的定量频谱改变，包括慢波功率升高和α振荡幅度衰减，已在既往临床定量EEG研究中反复于AD和Aβ阳性aMCI队列中检测到。结构MRI结合基于体素的形态测量学（voxel-based morphometry，VBM）可实现全脑灰质体积的定量评估，AD相关神经退行持续在内侧颞叶记忆回路和核心DMN枢纽中诱导局灶性萎缩。
既往转化研究已开始刻画按皮层Aβ负荷分层的神经影像和电生理表型差异，但在同质性纯aMCI队列中，结合头皮EEG与VBM结构指标的系统性多模态联合分析仍十分匮乏。两个标志性临床队列通过淀粉样蛋白PET对MCI参与者进行分层，识别出Aβ阳性与阴性亚组间不同的头皮EEG和区域灰质特征，为Aβ分层生物标志物谱系奠定了证据基础。然而，大多数现有已发表研究仅单独分析单模态影像或电生理指标，针对淀粉样蛋白亚型划分优化的整合双模态预测流程在统一纯遗忘型MCI人群中的验证仍然不足。近期一个多模态分析框架证实了结合电生理与体积生物标志物时的互补诊断增益，但仅限于纯aMCI队列的专门验证仍缺失。除辅助病理分类外，亚型特异性多模态神经特征的系统刻画可增进对Aβ相关神经退行机制的理解，并为未来疾病修饰临床干预试验提供标准化参与者分层参考。此外，不同Aβ亚组间头皮EEG指标、区域灰质体积、皮层Aβ负荷、脑葡萄糖代谢与各认知域表现之间的跨模态关联在现有文献中仍不明确。单模态生物标志物对区分Aβ阳性aMCI固有局限性明显，整合头皮EEG与结构MRI的补充诊断价值需在同质aMCI队列中进一步靶向验证。
二、研究设计与技术方法
本研究为横断面单中心研究，从大连医科大学附属第一医院神经内科招募50例aMCI患者（30例Aβ阳性、20例Aβ阴性）及35例认知正常对照（NC），研究经该院伦理委员会批准（伦理批准号：PJ-KS-KY-2025-266），所有程序符合《赫尔辛基宣言》，入组前获得所有参与者或其法定代表的书面知情同意。aMCI入组标准依据2018年中国痴呆与认知障碍诊治指南及2024年中国阿尔茨海默病相关轻度认知障碍诊治专家共识，要求MMSE评分≥24分、CDR评分为0.5分、年龄50–85岁、右利手。NC组要求MMSE≥28分、CDR评分为0分。所有aMCI患者依据18F-AV45 PET视觉判读与定量分析结果（BAPL评分>1定义为Aβ阳性）分为Aβ阳性组和Aβ阴性组。
主要关键技术方法包括：（1）静息态闭眼头皮EEG采集与定量频谱分析：采用日本光电数字EEG放大器系统，21导联按国际10–20系统排列，采样频率1000 Hz，连续采集20分钟。预处理包括1–55 Hz带通滤波、50 Hz工频陷波、公共平均参考（CAR）重参考，通过视觉检查与半自动滑窗算法去除伪迹。采用Welch周期图法进行频谱功率估计，将信号降采样至250 Hz，以5秒无重叠分段、125点Hamming窗、50%重叠、1024点FFT获得约0.25 Hz频率分辨率。标准频带划分：δ（1.0–4.0 Hz）、θ（4.0–8.0 Hz）、α（8.0–13.0 Hz）、β（13.0–30.0 Hz）。各频带相对功率经min-max线性归一化至[?1, 1]范围，头皮θ/α比值由归一化θ相对功率除以归一化α相对功率计算。21个记录通道分为五个头皮表面解剖簇：额部、中央、颞部、顶部和枕部。（2）结构MRI及VBM分析：所有参与者完成3.0 T结构MRI扫描（联影uMR Omega，32通道头线圈），3D T1加权序列参数为TR=8.1 ms、TE=3.1 ms、翻转角9°、层厚1 mm。采用FreeSurfer 7.4软件进行VBM分析，基于Desikan-Killiany皮层分区图谱自动提取双侧大脑半球共68个感兴趣区（ROI）的灰质体积数据。（3）18F-AV45淀粉样蛋白PET及18F-FDG代谢PET：采用Siemens Biograph mMR PET/MRI一体机同步采集。Aβ PET由三位独立核医学医师盲法视觉判读BAPL评分，定量分析以小脑灰质为参考组织计算AD易损皮层ROI的SUVR值。FDG PET经FreeSurfer v7.4处理，以脑桥灰质为参考区域生成FDG-SUVR。（4）统计分析：三组间比较采用单因素方差分析（ANOVA）及协方差分析（ANCOVA），以年龄、性别、受教育年限为协变量；灰质体积比较以年龄、性别、估计总颅内体积（eTIV）为协变量，所有结果经FDR多重比较校正。偏相关分析控制年龄、性别、受教育年限及eTIV等混杂因素。ROC曲线分析评估诊断效能，二元Logistic回归构建多模态预测模型，采用1000次Bootstrap重采样进行内部验证，校准曲线结合Hosmer-Lemeshow检验评估一致性，决策曲线分析（DCA）评估临床净获益，并构建临床列线图实现个体化风险预测可视化。
三、研究结果
3.1 三组基线数据比较
Aβ阳性组、Aβ阴性组与NC组在年龄、性别、病程、受教育年限、BMI、高血压、2型糖尿病、吸烟史、饮酒史、痴呆家族史、ADL、HAM-A、HAMD和HIS评分方面均无显著差异。事后检验显示，Aβ阳性组和Aβ阴性组的MMSE和MoCA评分均显著低于NC组，而Aβ阳性组与Aβ阴性组之间MMSE和MoCA评分无显著差异。
3.2 三组EEG严重程度分级比较
三组间EEG临床严重程度分级（正常、临界、轻度异常）无显著差异，三组均未发现中度或重度异常EEG。这表明传统视觉定性EEG判读无法在aMCI早期阶段检测到组间频谱差异，凸显了定量频谱分析的必要性。
3.3 不同Aβ状态组间EEG频谱特征比较
ANCOVA分析发现Aβ阳性aMCI亚组相对于Aβ阴性aMCI亚组和NC队列，呈现显著升高的θ相对功率和θ/α比值，以及降低的α和β相对功率（均q < 0.05），主要振荡性改变分布于颞叶、顶叶和枕部头皮电极簇。Aβ阴性aMCI亚组与NC参与者之间在δ、θ、α、β相对功率及全局θ/α比值方面均无显著差异。区域分析显示，Aβ阳性亚组在中央、顶叶、颞叶和枕部头皮簇α相对功率显著降低，在额部、顶叶、颞叶和枕部头皮簇θ/α比值显著升高。ROC分析显示，颞叶头皮θ/α比值取得最优Aβ分层分类性能（AUC = 0.875），顶叶θ/α比值亦取得良好分类效能（AUC = 0.84）。α相对功率在全部五个头皮簇均具显著区分能力，以颞叶区域最优（AUC = 0.86）。δ相对功率仅在额部头皮簇具显著判别能力（AUC = 0.72）。θ和β相对功率在任何头皮区域均未通过FDR校正。
3.4 Aβ阳性与Aβ阴性组间灰质体积比较
ANCOVA分析（校正年龄、性别、eTIV）显示，Aβ阳性亚组在13个AD易损皮层及皮层下ROI中呈现显著灰质体积减少（FDR校正q < 0.05），包括左侧梭状回、左侧顶下小叶、左侧颞下回、左侧海马旁回、左侧后扣带回、左侧楔前叶、右侧尾侧额中回、右侧内嗅皮层、右侧梭状回、右侧顶下小叶、右侧颞下回、右侧海马旁回及右侧楔前叶。最大效应量位于右侧楔前叶（偏η2 = 0.477，AUC = 0.778）。
3.5 多模态生物标志物相关性分析
在全部合并队列中，颞叶头皮θ/α比值与MMSE总分呈显著负偏相关（r = ?0.474，q = 0.026）。在Aβ阴性亚组内，全局α功率（r = ?0.642，q = 0.018）和全局θ/α比值（r = ?0.635，q = 0.018）与MoCA总分呈显著负偏相关。在Aβ阳性亚组内，颞叶头皮θ/α比值与内侧颞叶Aβ SUVR负荷呈显著正相关（r = 0.501，q = 0.030）。右侧楔前叶灰质体积与多个AD易损ROI的Aβ SUVR负荷呈显著负相关，包括后扣带回/楔前叶复合体（r = ?0.586，q = 0.031）、外侧顶叶皮层（r = ?0.527，q = 0.037）、全局全皮层（r = ?0.538，q = 0.037）及内侧颞叶（r = ?0.524，q = 0.037）。左侧海马旁回体积与MoCA记忆子评分呈显著正相关（r = 0.479，q < 0.05）。在Aβ阴性亚组内未发现任何通过FDR校正的显著偏相关，支持上述多模态关联对淀粉样蛋白阳性病理状态的特异性。头皮EEG指标与FDG葡萄糖代谢之间无显著关联通过FDR校正。
3.6 Aβ阳性aMCI多模态预测模型的构建与评估
单变量组间比较筛选出两个显著差异变量：右侧楔前叶灰质体积（MRI体积指标）和颞叶头皮θ/α比值（EEG振荡指标），两者经Z-score标准化后纳入二元Logistic回归模型。1000次Bootstrap内部验证显示，右侧楔前叶体积（OR = 3.98，95% CI：1.39–11.37，p = 0.001）和颞叶头皮θ/α比值（OR = 5.41，95% CI：1.18–24.81，p = 0.030）是Aβ阳性病理状态的独立预测因子。整合两个指标的多模态辅助分类模型取得AUC = 0.852（95% CI：0.748–0.955），DeLong检验确认其AUC显著高于任一单模态生物标志物（颞叶θ/α比值AUC = 0.822，右侧楔前叶体积AUC = 0.778）。校准曲线显示模型预测概率与实际Aβ状态间具有良好一致性，Bootstrap校正后C-index = 0.84（95% CI：0.75–0.95），校准截距 = ?0.05，校准斜率 = 0.89。决策曲线分析显示在10%–40%阈值概率范围内，多模态分类器相对两种参考策略（假设全部为Aβ阳性/假设全部为Aβ阴性）维持持续更高的净获益曲线。基于最终联合预测模型构建了临床列线图，整合右侧楔前叶体积与颞叶θ/α比值两个预测因子，可便捷查询个体化Aβ阳性预测概率。
四、讨论与结论
本研究系统揭示了Aβ阳性aMCI个体在典型AD易损脑网络中呈现独特的头皮EEG振荡功能障碍和区域灰质萎缩。颞叶头皮θ/α比值和右侧楔前叶灰质体积是区分Aβ阳性与Aβ阴性aMCI亚组的候选无创辅助生物标志物。整合这两个指标的多模态辅助分类模型经DeLong检验正式验证，其判别能力显著优于单模态生物标志物。所有检测到的结构和电生理异常均与皮层Aβ病理相关；然而，鉴于该单中心队列中未测量的内侧颞叶tau神经原纤维病理的混杂效应，这些神经损伤不能单独归因于Aβ斑块沉积。
定量头皮EEG频谱异常与皮层Aβ病理负荷紧密耦合。α振荡在静息清醒状态主导自发皮层活动，其衰减提示同步神经元放电能力受损；θ活动增强是DMN功能和内侧颞叶记忆回路破坏的标志，与情景记忆衰退密切相关。头皮θ/α比值作为反映皮层振荡平衡的复合定量电生理指标，可敏感捕捉AD病理连续谱上的早期功能性神经损伤。传统视觉定性EEG分级无法检测三组间频谱差异，凸显主观视觉EEG判读对早期临床前AD筛查的固有局限，支持定量静息态头皮EEG在aMCI病理分型中的转化应用。
VBM分析揭示Aβ阳性aMCI在双侧梭状回、顶下小叶、海马旁回、楔前叶及右侧内嗅皮层等DMN核心枢纽、内侧颞叶情景记忆回路及颞顶联合皮层呈现显著灰质萎缩。右侧楔前叶灰质萎缩效应量最大且具独立辅助判别价值。内侧颞叶灰质丢失主要由tau神经原纤维变性驱动，Aβ斑块沉积作为协同病理加速器加剧不可逆神经元萎缩。
偏相关分析显示，颞叶头皮θ/α比值升高与内侧颞叶Aβ SUVR负荷呈正相关，右侧楔前叶灰质体积减少与多个AD易损区域Aβ沉积升高相关，这些配对关联部分支持经典Aβ级联假说，但不能建立Aβ积累与后续神经损伤之间的直接因果关系。Aβ阴性亚组内未发现显著多模态关联，支持这些多模态相关性对淀粉样蛋白阳性病理状态的特异性。
研究结论： 颞叶头皮θ/α比值和右侧楔前叶灰质体积是aMCI中Aβ病理分层的候选无创辅助生物标志物，而非经过验证的临床诊断生物标志物。多模态模型在该单中心队列中提供补充性亚型划分价值，临床应用前必须进行外部多中心验证。本横断面数据不能支持对AD痴呆纵向进展的预测。
