癌症基因组学中的图神经网络：将数学运算映射为生物学洞见

《Journal of Computational Science》：Graph Neural Networks in cancer genomics: Mapping mathematical operations to biological insights

　　

摘要

癌症基因组学数据的关系性和多模态特性，由TCGA和CPTAC等大型联盟生成，带来了重大的建模挑战。图神经网络（GNNs）天然适合应对这种复杂性，但它们的广泛应用往往受到对其数学基础感知不透明以及将模型操作转化为生物学含义的困难的阻碍。在此，我们对2018年至2025年初发表的、将GNNs应用于批量、多组学、单细胞和空间癌症数据集的同行评审研究进行了结构化的、按任务分层的综述。该综述围绕操作—失效模式—缓解框架进行组织，将图构建、归一化、消息传递、残差连接、注意力机制和高阶卷积与它们的生物学解释、典型失效模式以及相应的验证或缓解策略联系起来。在亚型分类、生存预测和药物反应任务中，大多数纳入研究报告的优于其最强的非图比较者的改进，但这种增益的大小是特定于任务的且依赖于评估，而非单一的汇总效应。生存研究通常显示出在一致性类型指标中最清晰的相对增益，而亚型分类的增益在绝对AUC或准确率方面通常较为温和。注意力系数和基于梯度的归因可以识别具有生物学提示性的基因模块和药物结构，但这些发现仍然属于假设生成性的，除非有保真度测试或实验验证的支持。持续存在的挑战包括图构建的鲁棒性、批次效应、缺失模态、因果可解释性和外部验证。最后，我们概述了未来方向，涉及拆分感知的图构建、因果感知的可解释性、联邦学习和图基础模型。

引言

癌症的复杂性，根植于深刻的分子异质性，导致了临床上观察到的广泛变异，包括疾病表现、疾病进展和治疗反应[1]。高通量组学技术的出现彻底改变了癌症研究，产生了庞大而复杂的数据集，涵盖多层生物信息，包括基因组学、转录组学、表观基因组学（例如DNA甲基化）、蛋白质组学，以及最近的单细胞和空间组学[2],[3]。这些数据通常从大型患者队列中收集，如癌症基因组图谱（TCGA）或国际癌症基因组联盟（ICGC），具有解开疾病机制和实现精准肿瘤学的巨大潜力[4]。然而，提取临床可操作的见解需要能够应对这种复杂性的分析方法，特别是分子实体（基因、蛋白质等）之间的复杂相互作用以及它们对癌症表型（如肿瘤亚型、患者生存或治疗反应）的集体影响[5]。

传统机器学习（ML）算法，如支持向量机（SVMs）或随机森林（RFs），以及标准深度学习（DL）架构如多层感知器（MLPs）或卷积神经网络（CNNs），通常独立处理生物特征或假设网格状数据结构[6]。尽管对某些任务很强大，但这些方法可能忽略生物系统中嵌入的丰富关系信息，这些信息自然地表示为网络或图[7]。在这些图中，节点（例如基因、蛋白质、细胞、患者）通过表示各种关系的边连接，如物理相互作用（例如蛋白质-蛋白质相互作用，PPIs）、功能关联（例如共表达、通路成员关系）、相似性（例如基于组学谱的患者相似性）或空间邻近性[8]。

图神经网络（GNNs）已作为专门设计用于在图结构化数据上操作的一类深度学习模型而出现[9],[10]。GNNs采用消息传递机制，其中节点迭代地从邻居聚合信息，学习捕捉节点特征和局部图拓扑的表示（嵌入）[11]。这种对关系上下文进行建模的内在能力使GNNs异常适合癌症基因组学，因为理解分子特征如何在更广泛的生物相互作用网络中运作通常是至关重要的[8]。基础架构如图卷积网络（GCNs）[12]、图注意力网络（GATs）[13]和GraphSAGE[14]为众多应用铺平了道路。

在癌症组学背景下，GNNs相比传统方法提供了几项潜在优势：

1. 关系信息的整合：它们明确地将已知或推断的生物相互作用（例如PPIs、通路、患者相似性）与节点特征（例如基因表达水平、突变状态）一起建模。

2. 端到端学习：它们可以同时学习相关特征并执行预测任务，可能减少对手动特征工程的广泛需求。

3. 处理异质性：GNN框架可以适应异质图，能够在统一模型中整合不同类型的节点（例如基因、药物、疾病、miRNAs）和边[15]。

4. 捕捉复杂模式：非线性消息传递和聚合函数使GNNs能够检测到线性模型或标准ML/DL方法可能错过的复杂高阶依赖性。

在本综述中，提供了近期GNN在癌症基因组学应用中结构化概述和综合。基于2018年至2025年初发表的关键同行评审研究（见文献表）[16]-[33]，重点放在癌症组学数据（批量、多组学）作为图基质用于临床相关任务的应用上，如亚型分类、生存预测和药物反应建模。除了架构比较外，本综述强调图构建选择、评估设置（归纳式与传递式）、可解释性声明、不确定性报告和外部验证实践，因为这些因素决定了表面增益是否生物可信和临床可迁移。

虽然先前的综述通常总结GNN架构或将经典方程与一般生物学直觉配对，但本综述采用了更操作性的映射。每个数学杠杆都与癌症组学中的典型失效模式以及具体的缓解策略联系起来。度归一化和邻居聚合适用于讨论中心点主导和过度平滑；残差或恒等映射与患者或基因特异性信号的丢失相关；注意力重新加权与上下文特定但可能不稳定的归因相关；图稀疏化和边正则化与异质患者邻域相关；以及拆分感知和批次感知的图构建与平台引起的虚假边相关。因此，其贡献是一个教学性和批判性的设计框架，而非声称底层方程本身具有新颖性。

讨论

图神经网络（GNNs）正在迅速从探索性工具成熟为专门为癌症基因组学量身定制的强大框架，很大程度上因为它们的内在归纳偏差与底层数据的关系性质如此吻合。关键的是，数学基础的整合（第4节）明确展示了GNNs中每个数学操作如何编码生物学见解，阐明了为什么近期模型实现优异性能并同时……

结论

本综述所调研的工作体确认了图神经网络在癌症基因组学中代表了一项变革性但仍趋于成熟的技术。它们的核心优势在于将两种先前分离的分析需求结合起来：现代深度学习特有的表示深度，以及经典网络科学提供的生物关系明确编码。通过将组学特征嵌入反映患者相似性、分子相互作用的图中，……

CRediT作者贡献声明

Vatsal Pravinbhai Patel：撰写—审阅与编辑，撰写—初稿，可视化，验证，资源，项目管理，方法论，调查，形式分析，数据管理，概念化。Vedic Yadav：撰写—审阅与编辑，可视化。Saurav Roy：撰写—审阅与编辑，资源。Abhijeet Patel：撰写—审阅与编辑，方法论。Yash J. Patel：撰写—审阅与编辑，调查。Ananya Pal：撰写—审阅与编辑，资金

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在本工作的准备过程中，作者使用了OpenAI ChatGPT（包括GPT-4o和GPT-5系列模型）和OpenAI Codex来协助语言精炼、作者撰写文本的重构、LaTeX格式化和文献一致性检查。在使用这些工具后，作者独立地根据需要审阅和编辑了内容，验证了科学声明、方程、数值结果和文献元数据与原始来源的一致性，并承担全部责任

资金信息

本研究完全由HawkFranklin Research的内部资源资助。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系，这些利益或关系可能会影响本文所述的工作。

致谢

本工作是在HawkFranklin Research的研究中完成的，使用了该公司提供的资源。

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