重型创伤性脑损伤昏迷患者重复经颅磁刺激联合正中神经电刺激的促醒疗效：一项随机对照试验

《Brain and Behavior》：Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation Combined With Median Nerve Electrical Stimulation for Severe Traumatic Brain Injury

　　

摘要专业翻译 背景：重型创伤性脑损伤（severe traumatic brain injury，sTBI）常导致长期昏迷和不良神经功能结局。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）和正中神经电刺激（median nerve electrical stimulation，MNS）等无创神经调控技术已显示出促进觉醒的潜力。然而，两种方法联合应用的疗效仍不明确。 方法：在这项随机对照试验中，86例sTBI所致昏迷患者被分配至rTMS组（n = 29）、MNS组（n = 29）或联合治疗组（n = 28），治疗周期为4周。结局指标包括促醒疗效、脑电图（electroencephalogram，EEG）分级、脑血流参数（平均血流速度Vm、舒张末期流速Vd、收缩期峰值流速Vs、搏动指数pulsatility index [PI]）、格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）评分和蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）。同时记录安全性事件。 结果：第4周时，联合治疗组的总体促醒疗效（92.86%，26/28）显著高于rTMS组（65.52%，19/29）和MNS组（62.07%，18/29）（p < 0.05；联合治疗对比MNS的需治疗人数number needed to treat [NNT] ≈ 4）。三组GCS评分均较基线显著改善（均p < 0.05），其中联合治疗组平均变化最大（基线5.19 ± 0.62 → 第4周：11.23 ± 1.12；Δ+6.04），其次为MNS组（Δ+4.50）和rTMS组（Δ+4.19）；组间差异 favoring 联合治疗（p < 0.05）。三组EEG分级均向低严重度类别转变，第4周联合治疗组达到I–II级正常化的比例最高（71.4%，20/28），rTMS组为62.1%（18/29），MNS组为37.9%（11/29）。经颅多普勒（transcranial Doppler，TCD）衍生的脑血流速度（Vm、Vs、Vd）在三组中均增加，搏动指数均降低，其中联合治疗组的血流动力学改善最为显著（均p < 0.05）。在一项仅限于恢复足够反应能力以接受认知测试的患者的探索性分析中（联合治疗组：26/28 [92.9%]；rTMS组：19/29 [65.5%]；MNS组：18/29 [62.1%]），第4周MoCA评分显示三组均存在轻至中度认知损害（联合治疗组：21.35 ± 2.87；rTMS组：18.74 ± 3.26；MNS组：18.22 ± 3.41），联合治疗组数值最高；然而，鉴于各组可测试率存在差异——这与觉醒状态直接对应——这些发现存在固有的选择性偏倚，应仅视为产生假设的探索性结果。整个研究期间未观察到癫痫发作。不良事件发生率低且组间无显著差异（联合治疗组：10.7%；rTMS组：20.7%；MNS组：27.6%；所有两两比较p > 0.05），联合治疗组不良事件发生率数值上最低。 结论：对于sTBI伴持续性昏迷患者，rTMS联合右侧MNS较任一单一疗法显著改善促醒疗效、神经生理学指标（EEG分级）和脑血流动力学。联合治疗组的GCS改善最为显著。探索性认知发现（可测试亚组中的MoCA评分）提示可能存在额外获益，但需在未来采用适用于所有随机患者的结局工具的试验中加以证实。三组不良事件发生率均较低，未观察到癫痫发作；本研究未针对正式安全性比较进行效能设计。这些发现支持双通路神经调控范式作为sTBI意识恢复的一种有前景的策略，并需在多中心、假刺激对照、延长随访的试验中加以证实。

论文解读

一、研究背景与意义

重型创伤性脑损伤（severe traumatic brain injury，sTBI）是全球重大公共卫生挑战，每年全球约有6900万人遭受创伤性脑损伤。sTBI幸存者常出现长期意识障碍（disorders of consciousness，DoC），涵盖昏迷、植物状态/无反应觉醒综合征和微意识状态等临床谱系，表现为严重意识受损、目的性行为缺失或近乎缺失，以及神经功能恢复极为有限，最终导致独立生活能力和生活质量严重丧失。目前尚无任何单一药物或神经调控干预措施被认定为sTBI后DoC的标准治疗方案。非侵入性脑刺激（noninvasive brain stimulation，NIBS）已成为调控觉醒和意识相关大尺度神经网络的有前景的治疗途径。在药物干预方面，金刚烷胺已被证明可加速部分创伤后DoC患者的功能恢复，唑吡坦可能通过矛盾性GABA能机制在少数患者中短暂增强觉醒，但两者效果均不稳定且缺乏可靠的预测生物标志物。在NIBS范畴内，经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）在DoC中拥有数量最多的正式设计的随机试验，但证据质量受限于样本量小、方法学异质性和结局操作化不一致。

重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）可无创调节皮层兴奋性并促进意识相关网络内的功能连接，支持突触可塑性和大尺度网络重组。早期临床研究显示rTMS总体耐受性良好，可能改善神经行为反应性。一项随机对照试验显示，与假刺激相比，左侧背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）刺激可提高部分患者的意识评分。系统综述和荟萃分析进一步证实，左侧DLPFC高频rTMS方案与意识相关结局的显著改善相关，但效应量在研究间和患者群体间仍存在异质性。

正中神经电刺激（median nerve electrical stimulation，MNS）是一种外周神经调控技术，被假设通过激活上行网状激活通路和丘脑-皮层环路，以自下而上的机制促进皮层觉醒。右侧MNS被特别提出可优先激活非优势半球的警觉相关网络。从概念上讲，整合中枢（rTMS）和外周（MNS）刺激可能通过耦合自上而下的皮层易化与增强的皮层下驱动产生协同网络效应，从而加速昏迷苏醒所需的网络重组。然而，评估sTBI相关DoC中联合治疗的对照证据仍然匮乏，尚无充分效力的三臂随机试验直接分离联合治疗相对于任一单一疗法的增量价值。本研究正是针对这一具体且具有重要临床意义的证据空白而开展。

二、研究设计与方法

本研究为前瞻性随机对照试验，于2023年1月至2024年12月在上海新起点康复医院开展。共纳入86例sTBI伴持续性昏迷患者，通过计算机生成的随机序列分配至rTMS组（n = 29）、MNS组（n = 29）或联合治疗组（n = 28）。样本量基于预设的主要终点——第4周促醒疗效——进行先验估算，假设单药促醒率约60%、联合治疗促醒率约85%，设定α = 0.05、统计效能1 ? β = 0.80，计算得出每组至少26例（共78例），经10%脱落率膨胀后最终目标为86例。分配隐藏采用独立统计师制备的不透明、按序编号、密封信封。EEG/TCD/GCS/MoCA评估由对治疗分配设盲的评估者执行。

rTMS使用CCY-I经颅磁刺激仪（武汉依瑞德医疗设备有限公司）配备70mm八字形线圈，刺激靶点为左侧DLPFC（依据国际10–20系统F3电极位定位），频率10Hz，强度为个体化静息运动阈值（resting motor threshold，RMT）的80%，5秒序列间隔25秒，每次约2000个脉冲，每周5天连续4周。MNS通过置于右腕正中神经表面的电极施加，参数为20Hz、脉宽300μs，电流个体化滴定至足以引起明显拇指外展的最低强度，同时严格低于伤害性退缩反应阈值，每次20分钟，每周5天连续4周。联合治疗组先接受rTMS，随后10分钟内接受右侧MNS，两种方式参数与各自单药方案一致。

主要结局为第4周促醒疗效，采用预先设定的三级分类系统，由两名设盲物理医学医师通过每日标准化评估判定：显效定义为从昏迷苏醒至微意识状态或更高，伴随GCS评分增加≥3分且运动亚量表增加≥1分；有效定义为表现出可重复的指令遵循或目的性行为，GCS评分增加≥2分；无效为未达到上述任一标准。总体促醒疗效定义为达到显效或有效的患者比例。次要结局包括EEG分级变化（Synek量表，I–V级）、经颅多普勒（transcranial Doppler，TCD）衍生的脑血流参数（Vs、Vd、Vm及搏动指数PI，按Gosling公式PI = (Vs ? Vd)/Vm计算）、第4周GCS评分，以及仅在恢复足够反应能力的患者中进行的MoCA评估。安全性结局包括癫痫发作和其他不良事件的系统记录。

三、研究结果

3.1 受试者流程与基线特征：86例患者完成随机分组，三组基线人口学特征、昏迷持续时间、损伤病因和合并症均具有可比性（均p > 0.05）。

3.2 促醒疗效：第4周促醒疗效为联合治疗组92.9%（26/28）、rTMS组65.5%（19/29）、MNS组62.1%（18/29）。联合治疗对比rTMS的风险比（risk ratio，RR）为1.42（95% CI 1.07–1.88，p = 0.013），对比MNS的RR为1.50（95% CI 1.11–2.02，p = 0.006），需治疗人数（number needed to treat，NNT）约4。rTMS与MNS之间无显著差异（p = 1.000）。

3.3 EEG分级：三组均显示从基线至第4周向低严重度EEG分级转变（组内Cochran–Armitage趋势检验均p < 0.001）。第4周达到I–II级比例最高为联合治疗组（71.4%，20/28），rTMS组62.1%（18/29），MNS组37.9%（11/29）。序数逻辑回归显示第4周EEG分级分布存在显著组间差异（总体p = 0.008），联合治疗组较MNS组显著更优（p = 0.003），较rTMS组有非显著优势（p = 0.094）。

3.4 脑血流参数：三组Vs、Vm、Vd均增加，PI均降低。第4周联合治疗组Vm、Vs、Vd显著高于两个单药组，PI显著低于两个单药组（联合vs. rTMS：Vm p < 0.001，Vs p < 0.001，Vd p = 0.002，PI p = 0.034；联合vs. MNS：Vm p < 0.001，Vs p < 0.001，Vd p < 0.001，PI p = 0.012）。平均动脉压和呼气末CO?在三组间保持稳定且均衡，排除系统性混杂因素。

3.5 GCS与MoCA评分：三组GCS均较基线显著改善（均p < 0.001），第4周均值联合治疗组11.23 ± 1.12、rTMS组9.42 ± 1.15、MNS组9.66 ± 1.32，平均变化分别为+6.04、+4.19、+4.50。协方差分析（ANCOVA）显示联合治疗显著优于rTMS（校正均差+1.78，p < 0.001）和MNS（校正均差+1.54，p < 0.001），rTMS与MNS无显著差异（p = 0.428）。MoCA仅在可测试亚组中施测（联合治疗组26/28 [92.9%]，rTMS组19/29 [65.5%]，MNS组18/29 [62.1%]），第4周均值联合治疗组21.35 ± 2.87、rTMS组18.74 ± 3.26、MNS组18.22 ± 3.41，三组均呈轻至中度认知损害。由于各组可测试率差异与觉醒状态直接对应，MoCA结果被指定为探索性、仅产生假设，不应视为联合治疗认知获益的确认性证据。

3.6 不良事件：研究期间未发生癫痫发作。总不良事件率为联合治疗组10.7%（3/28）、rTMS组20.7%（6/29）、MNS组27.6%（8/29），组间无显著差异（均p > 0.05）。最常见事件为交感神经过度兴奋和颅内血肿。所有事件均痊愈且无后遗症。

四、讨论与结论

本随机对照试验证明，rTMS联合右侧MNS在sTBI伴持续性昏迷患者中的促醒疗效优于任一单一疗法。第4周联合治疗组92.9%的患者达到预设觉醒标准，而rTMS组和MNS组分别为65.5%和62.1%。EEG分级和TCD衍生的脑血流动力学参数（血流速度增加、搏动指数降低）以及GCS反映的功能恢复均一致支持联合治疗的优势。探索性MoCA分析中联合治疗组得分最高。未发生癫痫发作，各组不良事件均不频繁。

潜在机制方面，意识恢复可能需要重新建立皮层-丘脑与脑干觉醒系统之间的相互作用，双通路神经调控策略因此具有生物学合理性。rTMS可调节皮层兴奋性并重塑支撑觉醒和注意的大尺度网络，MNS则被认为从外周激活上行网状通路和丘脑-皮层环路，右侧刺激被假设能更强地激活警觉相关半球网络。联合递送rTMS和MNS可能耦合自上而下的皮层易化与自下而上的觉醒驱动，加速昏迷苏醒所需的网络重组。Xiong等的随机对照试验也报告rTMS+MNS较任一单一治疗在CRS-R和EEG活动方面产生更大改善，与本研究结论一致。

与既往研究比较，本研究中rTMS组65.5%的促醒率与Yang等荟萃分析的方向一致但处于较高端，可能反映同质sTBI人群、较早入组（平均昏迷持续时间约7.4天，神经可塑性最高时期）以及复合觉醒标准可能捕获比CRS-R总分更广泛的恢复谱。MNS组62.1%的促醒率为这一证据稀缺领域贡献了受控数据。与药物干预相比，金刚烷胺虽可加速DRS测量的功能恢复，但停药后优势消失，而联合神经调控可能提供互补或更持久的获益，但需延长随访加以确定。

本研究优势包括随机化设计、多模态结局（EEG、TCD、功能评估）和系统性安全性捕获。局限性包括单中心设计、样本量适中（n = 86）、4周观察窗口无法评估疗效持久性、缺乏假刺激或标准护理对照臂导致无法分离神经调控本身的绝对效应量、患者和治疗临床医生因rTMS和MNS的可感知性而无法设盲、MoCA可测试亚组存在信息性选择偏倚、TCD血流速度为脑灌注的间接指标、以及试验未针对安全性终点进行效能设计。

研究结论为：在sTBI伴持续性昏迷患者中，rTMS联合右侧MNS较任一单一疗法改善促醒疗效和神经生理/功能指标，不良事件发生率低。这些发现支持双通路神经调控范式作为sTBI意识恢复的有前景策略，需在多中心、假刺激对照、延长随访的试验中加以证实，并建议基于EEG/TCD生物标志物进行剂量探索和个体化治疗优化。