美国辅助生殖技术诊所层面卵胞浆内单精子注射（ICSI）利用与报告男性因素不孕（MFI）患病率的差异及其与植入前遗传学检测（PGT）利用的关联：2021–2022年CDC数据的假设生成性生态研究

《Journal of Assisted Reproduction and Genetics》：Intracytoplasmic sperm injection utilization relative to reported male factor infertility prevalence and its association with preimplantation genetic testing use: a national clinic-level study

　　

目的：卵胞浆内单精子注射（ICSI）在辅助生殖技术（ART）实践中常被用于报告男性因素不孕（MFI）周期之外。研究人员开展了一项假设生成性诊所层面分析，以描述报告ICSI利用率与MFI患病率之间的关系，并评估二者的描述性差异与植入前遗传学检测（PGT）利用率的关联。每移植活产率（LBR）作为次要探索性结局。
方法：研究人员对2021–2022年公开的美国疾病控制与预防中心（CDC）诊所层面数据进行了回顾性、假设生成性生态分析。ICSI-MFI差异定义为报告ICSI利用率百分比减去报告MFI百分比，并因组成变量使用不同分母和人群而被解释为描述性指数。采用Spearman相关评估涉及PGT利用率的关联，并在数据衍生的ICSI利用率分层间比较每移植LBR作为次要探索性分析。进行了考虑聚类的和诊所容量加权的敏感性分析。
结果：报告ICSI利用率中位数为87.8%（IQR，70.9%–94.3%），而报告MFI百分比中位数为27.7%（IQR，19.0%–36.0%）。ICSI百分比在97.9%的诊所-年中数值上高于MFI百分比。ICSI-MFI差异与PGT利用率呈适度正相关（Spearman rho = 0.312，p < 0.001），原始ICSI利用率也与PGT利用率正相关（rho = 0.231，p < 0.001）。在次要LBR分析中，ICSI分层间未加权差异（p = 0.003）在考虑诊所层面聚类后未持续存在，无论是通过随机截距模型（p = 0.058）还是诊所容量加权并采用诊所聚类标准误（p = 0.070）。
结论：在诊所层面，报告ICSI利用率百分比经常且显著高于报告MFI百分比，尽管这些指标具有不同分母，且不能识别单个周期中非指征ICSI使用。PGT利用率与描述性ICSI-MFI差异呈适度正相关，但生态数据不能建立因果关系或潜在实验室机制。这些发现应被解释为对当代实践模式的假设生成性评估。

研究背景：ICSI于20世纪90年代初开发，用于克服严重MFI，通过将单个精子直接注入卵母细胞胞质。尽管最初用于严重MFI，ICSI利用已显著扩展，现用于美国大多数体外受精（IVF）周期，包括许多无记录MFI的周期。CDC 2000至2014年ART数据分析显示，全国ICSI利用率从46.3%升至70.0%，而报告MFI患病率未相应增加，诊所层面ICSI利用率与MFI诊断率关系很小，引发对非MFI周期ICSI过度使用的担忧。无MFI时使用ICSI的两个常见理由为降低完全受精失败风险和限制PGT期间父源DNA污染。但一项1064对夫妇的多中心随机对照试验（RCT）未显示无MFI夫妇中ICSI较常规IVF改善LBR；回顾性队列未一致显示活产获益；更新Cochrane综述认为，无严重MFI夫妇中随机证据未确立ICSI活产优势。PGT中ICSI历史上用于减少透明带附着额外精子污染胚胎活检标本并干扰遗传分析；现代滋养层活检、全基因组扩增（WGA）和下一代测序（NGS）降低PGT-A中该污染担忧，研究显示精子DNA在滋养层活检用WGA条件下基本不扩增，常规IVF用于PGT-A可行且父源污染率低，分裂受精和同胞卵母细胞设计显示常规IVF与ICSI非整倍体率相当。2020年美国生殖医学学会（ASRM）委员会意见认为，非MFI指征包括PGT-A常规ICSI未获改善生殖结局证据支持，但不应推广至所有PGT；PGT-M和部分PGT-SR可能对额外DNA容忍低，可能需ICSI。2020后当代诊所层面关系未充分描述，因此研究人员对2021–2022年CDC数据进行假设生成性生态评估，描述报告ICSI利用率与MFI患病率差异，并评估其与PGT利用率关联；诊所层面每移植LBR仅作次要探索性结局。

关键方法概括：研究人员使用公开CDC 2021和2022年ART Fertility Clinic and National Summary数据，分析单位为诊所-年，最终纳入751个诊所-年（399家诊所；2021年372，2022年379）。提取小于35岁患者移植中ICSI和PGT利用率及同年龄层每胚胎移植LBR；MFI取自CDC报告中ART使用原因百分比。采用完整病例，排除分母为0或小于20。定义ICSI-MFI差异为ICSI利用率百分比减MFI百分比，仅作描述性指数；按ICSI利用率33rd和66th百分位分低、中、高三层。采用Kruskal-Wallis、Dunn-Holm、Spearman相关；敏感性分析用随机截距混合效应模型、单诊所平均和诊所容量加权聚类标准误。

结果1：总体特征。751个诊所-年中，中位ICSI利用率为87.8%，MFI百分比为27.7%，ICSI高于MFI者占97.9%，差异大于50百分点者占56.9%，中位PGT利用率为50.0%，通过描述性统计得出诊所层面ICSI远高于报告MFI。
结果2：分层特征。低、中、高ICSI层分别为248、248、255个诊所-年，切点为79.8%和92.2%。MFI中位患病率在各层为26.0%至30.0%。PGT中位利用率低层32.2%、中层57.3%、高层60.6%；ICSI-MFI差异中位分别为32.4、61.9、66.3百分点；通过分层比较得出高ICSI层PGT和差异更高。
结果3：次要探索性LBR。小于35岁患者每移植LBR中位值低层47.7%、中层50.8%、高层50.4%；未加权Kruskal-Wallis H[2]=11.90，p=0.003；Dunn-Holm显示低层与中层p=0.007，低层与高层p=0.006，中层与高层p=0.88。聚类后随机截距模型p=0.058或容量加权聚类标准误p=0.070时未持续，得出未加权LBR差异不稳健，不能显示ICSI与常规IVF比较效果。
结果4：PGT相关性。ICSI-MFI差异与PGT利用率Spearman rho=0.312，p < 0.001；原始ICSI与PGT rho=0.231，p < 0.001；原始ICSI与MFI rho=0.091，p=0.013；通过相关分析得出PGT与差异及ICSI正相关，ICSI与MFI弱相关，生态关联非因果。
结果5：敏感性分析。混合效应模型中LBR-分层关联似然比LR=5.70，p=0.058，组内相关系数（ICC）=0.63；ICSI-MFI差异与PGT调整报告年份后beta=0.25每PGT百分点，95% CI 0.18–0.31，p < 0.001；2022年较2021年平均低2.0百分点，p=0.002。单诊所平均后LBR H=7.79，p=0.020；差异与PGT rho=0.352，p < 0.001。容量加权聚类标准误后LBR Wald chi-square=5.32，df=2，p=0.070；差异与PGT beta=0.13，p=0.059；加权Pearson r=0.18。得出LBR-分层在容量和聚类调整后不稳健，PGT-差异方向一致但容量加权聚类后失去传统显著。

讨论部分总结：ICSI-MFI差异不应解释为非指征ICSI比例，因ICSI和MFI分母与人群不同，且未识别既往受精失败、冻存卵母细胞、体外成熟、低卵母细胞产量、精液严重程度等可能适当影响受精方式的因素。差异表明报告MFI患病率本身不追踪诊所层面高ICSI使用。原始ICSI与MFI弱正相关提示二者对齐有限，但不能确定原因。LBR分析为次要探索性，每移植LBR以到达移植为条件，排除完全受精失败、无移植胚胎和累积活产，不能估计ICSI与常规IVF比较效果。PGT与差异正相关，因ICSI历史上纳入PGT流程以降低父源DNA污染，临床合理且预期；但生态数据不能建立因果、同周期共现或实验室机制。现代PGT-A中污染担忧降低，证据未显示常规ICSI改善非MFI PGT-A周期整倍体或活产；不应推广至PGT-M或选择PGT-SR。2026年ASRM委员会意见反对无MFI或既往受精失败时PGT-A常规ICSI，但承认PGT-M和其他污染敏感应用可能仍适当。非因果解释包括高PGT诊所可能采用统一ICSI协议、不同患者群体、共享实验室网络、风险容忍不同、法律、患者期望和历史实践；CDC无收费、报销、所有权或财务激励信息。临床建议项目定期用实验室数据重新评估非MFI、非PGT-M周期通用ICSI政策。2021–2022年在2020年意见后，疫情操作压力，PGT-A增长，协议变化渐；未设计指南前后趋势。优势为当代全国诊所层面数据、诊所-年设计和敏感性分析；未来需链接周期层面数据。局限包括生态分析、生态谬误、未识别同周期、未测混杂、399家诊所751个观察、主要未考虑诊所内相关、未按周期量加权、ICSI和MFI分母与人群不同、MFI无标准化、LBR仅小于35岁且每移植、ICSI分层非临床验证阈值、CDC报告准确性。研究结论翻译：在751个美国ART诊所-年中，报告ICSI利用率百分比在97.9%观察中数值上高于报告MFI百分比。由于这些变量使用非相同分母和人群，ICSI-MFI差异应解释为描述性诊所层面指数，而非非指征ICSI使用估计。PGT利用率与该差异呈适度正相关，但生态数据不能建立因果关系、周期层面共现或潜在实验室机制。这些假设生成性发现支持进一步周期层面研究，并根据当代证据区分PGT-A与严重MFI、既往受精失败和污染敏感PGT指征，定期审查受精方案。