《JOURNAL OF FOOD SCIENCE》：Polysaccharides in Gastric Mucosal Homeostasis: From Multistage Defense Mechanisms to Structural Determinants
胃是膳食与治疗性多糖首先遭遇高度酸性且富含黏液动态环境的主要部位，然而与多糖在肠道中的下游作用相比，该胃阶段受到的关注明显不足。该空白具有重要意义，因为胃黏膜稳态依赖于协调的多阶段防御系统，涉及黏液-糖蛋白屏障、上皮连接完整性、氧化与炎症控制、调控性细胞死亡（RCD）、修复与再生以及胃微生态平衡。在天然生物活性替代物中，多糖尤其具有吸引力，因其兼具内在生物活性与显著的结构和材料多样性。在本综述中，研究人员提出以胃为中心的框架，用于理解多糖在胃黏膜稳态中的作用。研究人员总结多糖如何通过增强黏液屏障、稳定上皮功能、减轻氧化应激与炎症放大、调节细胞死亡与免疫微环境、促进修复与高质量愈合，以及干扰 H. pylori 定植与菌群失调，在多个防御阶段发挥作用。研究人员进一步强调，分子量（Mw）、电荷、单糖组成、连接模式、分支结构、高级构象以及递送相关工程如何共同决定胃保护的深度、部位与持久性。该框架可能为下一代基于多糖的精准且持久胃黏膜修复策略的合理设计提供指导。
1 Introduction
胃是胃肠生理核心器官，参与酸消化、蛋白变性、营养加工、管腔灭菌和下游肠道稳态。胃黏膜持续暴露于盐酸、胃蛋白酶、刺激物、药物和微生物挑战，维持强动态防御系统。防御失败与胃炎、溃疡、H. pylori持续感染及胃恶性肿瘤进展有关。当前治疗主要依赖质子泵抑制剂（PPI）和抗生素，但长期PPI与反跳性酸高分泌、胃肠道症状和肠道菌群失调有关，H. pylori抗生素耐药亦上升。多糖兼具内在生物活性和结构/材料多样性，在乙醇、非甾体抗炎药（NSAID）、氧化应激、慢性炎症和H. pylori相关损伤模型中显示胃保护潜力。本综述以胃黏膜稳态为框架，超越孤立靶点和逐研究编目，讨论结构-活性关系（SAR）证据与局限。
2 How Polysaccharides Intervene in Gastric Mucosal Homeostasis?
多糖对胃黏膜保护宜理解为分阶段干预。胃黏膜屏障由黏液、上皮和黏膜下保护元件组成。多糖先增强黏液-糖蛋白-连接屏障，再抑制氧化和炎症放大，调节细胞死亡与免疫微环境，促进修复，并干预病原与菌群失衡。
2.1 Reinforcement of the Mucus–Glycoprotein–Junctional Protein Barrier
第一道防御由黏蛋白、黏蛋白相关聚糖、三叶因子和上皮顶端连接构成，MUC5AC、MUC6、TFF1、TFF2参与。多糖可恢复黏膜糖蛋白、ZO-1、occludin和Claudin-5，促进GES-1细胞增殖、迁移和存活；并与黏蛋白网络发生链缠结、吸附和整合，形成更致密、黏弹的屏障。部分多糖提高EGFR和TFF1，提示物理屏障增强与内源修复信号耦合。
2.2 Control of Oxidative Stress and Inflammatory Amplification
氧化应激与炎症是耦合放大级联。多糖不仅清除自由基，还降低ROS，抑制NF-κB、MAPK，调节NLRP3炎症小体和Nrf2/HO-1轴。白及多糖、铁皮石斛叶多糖、岩藻多糖和姬松茸多糖等可降低TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-18、髓过氧化物酶和氧化标志物，并影响Bax/Bcl-2和HO-1。
2.3 Regulation of Cell Death Programs and Remodeling of the Immune Microenvironment
细胞死亡和免疫微环境决定损伤转归。H. pylori可通过TNF/TNFR1轴激活NLRP3，促进巨噬细胞M1极化并放大胃炎。多糖可减少GES-1细胞凋亡，下调Bax、上调Bcl-2，降低IL-8、TNF-α、IL-1β，增加IL-10，并部分恢复胃菌群。其免疫作用更可能是重置炎症阈值，而非广泛免疫抑制。
2.4 Promotion of Restitution, Proliferation, and High-Quality Healing
黏膜愈合包括修复、增殖、分化和血管生成。海藻酸盐凝胶、结肠酸和HDSCP等可减轻酸损伤、促进上皮迁移和增殖，加速大鼠胃溃疡愈合并改善愈合质量。多糖一方面维持细胞活力和迁移，另一方面通过减轻炎症、促进血管生成和微环境稳定改善结构修复。
2.5 Interference With H. pylori and the Gastric Microecology
胃存在部位特异性微生物群，H. pylori是胃菌群失调的重要驱动因素。多糖多不依赖广谱杀菌，而是阻断黏附和定植。岩藻多糖可干扰BabA、AlpA，降低H. pylori 16S rRNA、IL-8、IL-6、TNF-α和胃内负荷；临床研究提示其可能支持H. pylori清除并减轻根除治疗相关菌群失调。作用可归纳为阻断早期定植、减轻炎症放大和促进生态恢复。
2.6 Cross-Study Synthesis
不同来源多糖可能通过增强屏障、调节氧化炎症、稳定菌群和促进上皮修复等部分重叠机制减轻胃损伤。但研究在原料、提取纯化、分子量、取代、纯度、剂量、给药途径、模型和终点上差异很大，相似结果不等于相同结构或机制。制剂层面证据强于通用SAR或来源无关机制证据，未来应优先使用化学表征和结构匹配材料。
3 Structural Determinants of Protection Depth
多糖在胃中先遇黏液，可能滞留、扩散或到达黏液-上皮界面。结构决定其是管腔盾、黏液整合屏障增强剂还是界面近端信号调节剂。分子量和分散度是关键变量。
3.1 Gastric Transformation: The Physicochemical Bridge Between Ingested Polysaccharide Structure and Downstream Activity
摄入多糖的结构不一定等于接触胃黏膜或到达肠道的结构。胃是动态物理化学加工区，低pH、离子、水合、机械混合、食物组分和黏液相互作用可改变其有效状态。酸不稳定糖苷键可水解，酸稳定骨架可保留；质子化可改变构象、溶解度、黏度和凝胶行为，进而影响其留在管腔、进入黏液还是接近上皮。离子强度和电荷屏蔽可改变带电多糖行为；胃蛋白酶可破坏相关蛋白组分。黏液相互作用和食物基质也影响滞留与递送。未来需结合模拟和体内胃消化与时间分辨表征。
3.2 Molecular Weight and Dispersity
分子量并非越高越好，而是在扩散、滞留和受体接触之间权衡。灵芝多糖中高于10 kDa级分胃保护更强；猴头菇约9.14×10
3 kDa多糖耐胃酸和消化酶。HMP较HFP分布更均匀、构象更稳定，活性更强。分子量最优范围依赖来源、构象和机制。
3.3 Monosaccharide Composition and Charge Characteristics
单糖组成和电荷决定到达界面后的行为，包括抗黏附、免疫调节和氧化缓冲。硫酸化海葡萄多糖可抑制H. pylori黏附和IL-8/NF-κB；壳聚糖阳离子胺可选择性黏附阴离子黏蛋白聚糖并调节免疫。酸性多糖含半乳糖醛酸、甘露糖醛酸/古洛糖醛酸或硫酸酯时更可能参与氧化还原缓冲。总硫酸盐含量不足以描述活性，需考虑取代位置、分子量和骨架结构。
3.4 Backbone Type, Glycosidic Linkage, and Branching Density
骨架决定默认作用模式，糖苷键决定构象和受体兼容性，分支密度微调界面行为。β-(1→3)-D-葡聚糖主链和β-(1→6)侧支的分支比影响Dectin-1、TLR4、TLR2结合；高分支果胶更利于界面整合和屏障保护。APS13和DHPs-1分别体现递送滞留和抑制p-p65/p-IκBα的不同定位。
3.5 Advanced Conformation and Physicochemical Properties
三螺旋等高级构象常与增强活性相关。多糖形成水合三维聚集体后，更可能成为保留导向界面材料。高黏度瓜尔胶、魔芋葡甘聚糖、黄原胶有利于胃滞留和屏障行为，低黏度菊粉等更易扩散和发酵。黏膜黏附和黏弹性决定其能否兼容并重塑天然胃黏液凝胶。
3.6 A Structure–Delivery Integrated Perspective
结构有前景的多糖若快速稀释或冲走，仍难发挥深层保护。递送系统设计可增强凝胶化、纳米化、pH响应、黏膜黏附和胃滞留。酸响应壳聚糖/海藻酸盐/胶原肽水凝胶可在损伤表面形成局部保护基质；壳聚糖纳米粒-微颗粒系统可延长释放、与黏蛋白作用并减少H. pylori和胃病变。多糖因此也是可编程递送材料。
3.7 Critical Appraisal of Cross-Source SAR Consistency and Processing-Dependent Variability
当前证据不支持通用、来源无关SAR。分子量、硫酸化、分支、单糖组成和连接模式应视为概率贡献因素。高分子量可能利于黏度、凝胶和滞留，低或中等分子量可能利于扩散和细胞可及性。硫酸化效应依赖取代模式、电荷密度和骨架。提取、纯化、分级和加工可改变分子量、构象、电荷和共提取物，因此同名或标称相同材料未必等效。全食品基质中多酚、蛋白、膳食纤维和益生菌可共同影响活性，但共发生不等于协同。未来需结构定义材料、匹配比较和多变量机制依赖SAR模型。
4 Clinical Translation of Polysaccharides for Gastric Mucosal Protection: Evidence, Limitations, and Development Considerations
4.1 Current State of Human Evidence
临床前文献丰富，但直接人体证据有限且异质。多数研究评价消化不良、胃肠舒适度、排便或H. pylori，而非内镜确认溃疡愈合、胃炎组织学改善、复发率等终点。含多糖食物不能证明特定多糖有效；全食品基质中其他成分可能贡献或影响多糖行为。多组分补充剂需对照和成分分析。目前不足以确定任何天然多糖制剂可独立预防或治疗溃疡、糜烂性胃炎、NSAID相关胃病或H. pylori相关损伤。
4.2 Limitations of the Current Evidence and Translational Implications
多数体内证据来自急性乙醇诱导啮齿动物胃损伤模型，不能完全代表慢性人类胃病。未来需重复或慢性NSAID、H. pylori相关胃炎、慢性溃疡等模型跨模型验证。人体研究因人群、剂量、疗程、对照和终点异质，且常缺乏结构表征，难以比较。剂量报告单位不可互换。人群H. pylori状态、PPI、NSAID、抗生素、吸烟、饮酒和共病影响结果。人体结局常与临床前机制不一致。因此当前证据不支持稳健跨来源疗效结论，需结构表征、批次一致的随机对照试验。
4.3 Safety Considerations
食物来源熟悉不等于纯化、浓缩、修饰或长期制剂安全。需考虑胃肠不耐受、对合并用药吸收或胃滞留影响，尤其PPI、抗生素、NSAID、抗凝药和窄治疗指数药物。海洋、真菌和微生物多糖还需关注重金属、过敏原、内毒素、残留盐和硫酸化多糖对蛋白相互作用或凝血通路的影响。临床研究应系统收集不良事件、实验室监测和停止规则，脆弱人群不能假定与健康成人相同。
4.4 Dose Definition, Gastric Exposure, and Bioavailability
许多多糖可能在胃腔或黏液层发挥局部物理化学作用而无需全身吸收，传统血浆药代动力学不足。相关暴露变量包括胃浓度、驻留时间、酸和胃蛋白酶抵抗、黏液穿透、黏膜黏附和病变表面持久性；低分子量片段或代谢物可能参与上皮或免疫效应。剂量应按制剂身份、纯度、分子量分布、频率、餐食状态和机制定义，不能仅按体重从动物外推。未来应整合体外消化、黏液运输、胃滞留、内镜覆盖和生物标志物。
4.5 Challenges in Therapeutic and Functional-Food Development
产品需明确是普通食品、功能食品、膳食补充剂、医疗食品还是治疗产品。治疗开发需可重复、化学定义、可扩展活性物质，并控制来源、提取、纯化、干燥、储存和制剂。功能食品需平衡局部暴露、适口性、剂量可行性和依从性。目前多糖不应替代抑酸或指南推荐H. pylori根除治疗，更现实角色是辅助或预防干预，但需评价与PPI、铋剂、抗生素和NSAID的相互作用。
4.6 Future Perspectives and Conclusions
证据应视为异质制剂和异质实验背景，而非可直接互换的阳性研究。最可辩护结论是多种多糖制剂具胃保护潜力，但结构决定因素、机制、剂量和转化相关性仍依赖制剂和背景。未来需标准化材料表征、透明报告、协调终点和受控比较。关键优先事项是验证胃转化作为初始结构、胃黏膜局部行为和下游肠道暴露之间的机制桥梁。需时间分辨表征分子量、单糖组成、糖苷键、取代度、电荷、构象、聚集和流变，并将胃相读数与功能结局联系。建立因果SAR需匹配分子量、电荷、分支或取代变体，以及原始与胃转化材料比较。临床研究需关注制剂、剂量、安全性和患者背景。当前多糖应视为有前景候选，而非既定治疗。其胃保护潜力来自分子结构、胃转化、局部材料行为、黏膜参与和下游生物反应的相互作用。
