《Human Brain Mapping》：Growth of White Matter Signal Aberrations and Cortical Changes in Men and Women: A 9-Year Multiple-Time-Point Longitudinal MRI Study in Older Adults
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在衰老过程中，白质高信号（WMH）或白质信号异常（WMSA）作为脑小血管疾病（cerebral small vessel disease, SVD）的替代指标，是脑部MRI扫描中最常见的与年龄相关发现，且已有研究报道女性具有更大的负荷。既往研究发现WMH/WM
在衰老过程中，白质高信号（WMH）或白质信号异常（WMSA）作为脑小血管疾病（cerebral small vessel disease, SVD）的替代指标，是脑部MRI扫描中最常见的与年龄相关发现，且已有研究报道女性具有更大的负荷。既往研究发现WMH/WMSA与较低的皮层体积和厚度相关。然而，尚无研究利用9年间多次评估探讨WMSA与皮层厚度及面积的关联。研究人员假设WMSA的持续增长与皮层厚度和面积的下降相关，并叠加于年龄相关的典型衰退之上，且该效应在女性中较男性更为显著。研究队列包括104名来自普通人群的老年人，出生于1936至1942年间，均在基线（平均年龄72.4岁）及1年、3年、5年和9年随访时于同一台3T扫描仪接受检查。研究人员在FreeSurfer纵向流程中分析3D MPRAGE扫描图像，提取WMSA体积、皮层厚度和面积、灰质-白质信号强度比、海马体积及颅内体积。线性混合效应模型纳入了性别与WMSA对皮层厚度和面积及海马体积的交互作用，并进行了性别特异性分析。最后，进行了完整病例分析和含已知混杂因素的敏感性分析。在男性和女性中，基线WMSA体积为3.6 cm3（95% CI，2.1–6.2），年均增长率为7.2%（95% CI，6.1–8.3）。WMSA随时间增长与皮层变薄加速相关。在男性中，WMSA与皮层变薄的关联较女性更为显著且涉及更多脑叶，尽管两性WMSA体积和增长率相似。在皮层变薄加速的脑叶中，WMSA增长仅与男性皮层面积增加相关。性别特异性分析揭示了WMSA增长与皮层特征随时间关系的更显著差异。与WMSA体积相关的皮层变化叠加于两性衰老相关变化之上。WMSA随时间的变化与海马体积变化无直接关联。完整病例分析和敏感性分析支持主要发现。因此，与假设相反，9年间WMSA变化与男性更显著的皮层变薄及出乎意料的皮层面积增加相关，尽管男性和女性具有相似的WMSA体积和增长率。研究结果强调了在存在WMSA时，衰老大脑皮层可塑性存在显著性别差异。WMSA作为小血管疾病最常见的年龄相关替代指标，对皮层变化的贡献显著且超出衰老本身的影响，且在男性中较女性更为显著。
论文解读：白质信号异常增长与男女皮层形态变化的9年纵向研究
一、研究背景与问题提出
随着人口老龄化进程加速，脑维护（brain maintenance）对于延长健康寿命至关重要。白质高信号（white matter hyperintensities, WMH）或白质信号异常（white matter signal aberrations, WMSA）是衰老大脑MRI扫描中最常见的年龄相关发现，被视为脑小血管疾病（cerebral small vessel disease, SVD）的影像学替代指标。WMSA反映了包括轴突损伤与丢失、脱髓鞘、胶质激活、血脑屏障破坏、缺氧和水肿等一系列病理过程。既往研究已发现WMH/WMSA与较低的皮层体积或皮层厚度相关，但多为横断面研究或仅基于两次扫描的短期随访。皮层由厚度和面积两个维度构成，二者在起源和遗传学上具有独立性——皮层厚度更多与环境及健康因素相关，而皮层面积更多与遗传因素相关。然而，WMSA与皮层面积的关系此前尚未被建立。此外，已有研究报道女性WMH/WMSA负荷较男性更大，但WMSA是否对男性和女性的灰质结构产生不同影响仍属未知。为评估脑维护、更好区分年龄效应与WMSA增长对灰质结构的独立影响，需要包含多于两次观测的长期纵向数据。因此，该研究利用9年间五个时间点的MRI数据，首次系统探讨了WMSA体积与皮层厚度、面积及海马体积的关系，并检验性别差异。
二、研究设计与主要技术方法
该研究基于Generation 100 Brain Study队列，纳入104名出生于1936至1942年间的普通社区老年人（52名男性，52名女性），基线平均年龄72.4岁，于同一台3T Siemens Magnetom Skyra扫描仪上在基线及1年、3年、5年和9年随访时接受标准化MRI扫描。研究使用FreeSurfer v.7.3.0纵向流程处理3D T1加权图像，提取皮层厚度、面积、WMSA体积、海马体积及颅内体积（ICV），并计算灰质-白质信号强度比（GM/WM）。采用线性混合效应模型分析WMSA与皮层厚度、面积及海马体积的关联，纳入性别与WMSA的交互作用，并进行性别特异性分析、完整病例分析及含已知混杂因素的敏感性分析。WMSA体积经自然对数转换后纳入模型，以计算百分比变化。
三、研究结果
3.1 社会人口学与健康变量
基线时大多数参与者拥有大学学历，健康指标处于正常范围。男性与女性在年龄、干预分组、教育水平、APOE4携带状态、体质指数（BMI）、高血压、糖尿病及吸烟状态等方面均无显著差异。
3.2 缺失数据分析
失访组基线年龄显著较大（73.0岁 vs. 72.0岁），高血压比例更高，WMSA体积和Fazekas评分更高，且具有更薄的额叶皮层、更小的枕叶表面积和更低的海马体积，提示失访并非完全随机缺失。
3.3 WMSA体积与Fazekas评分在9年间的变化
Fazekas评分3级的参与者比例从基线9.2%上升至9年随访时的28.0%。男性和女性WMSA基线体积相似（女性3.5 cm3，男性3.9 cm3），年均增长率为7.2%（95% CI，6.1–8.3），两性间无显著差异。区域分析显示WMSA负荷增长在额叶和颞叶白质区域最为显著，但空间分布无性别差异。
3.4 WMSA体积与皮层厚度和面积随时间的关系
皮层厚度随年龄增长在所有脑叶均呈下降趋势，男性皮层较女性更薄且下降速率更快。WMSA增长与额叶、颞叶、岛叶和扣带回的皮层变薄加速显著相关。性别与WMSA的交互作用显示，男性在颞叶、岛叶和扣带回的皮层变薄速率约为女性的两倍。性别特异性模型进一步显示，在相同的年均7.2% WMSA增长率下，男性所有脑叶（枕叶除外）均表现出显著的WMSA相关皮层变薄，额外增加33%–324%的变薄效应；而女性仅在颞叶、岛叶和扣带回出现显著关联。
皮层面积方面，WMSA增长与颞叶、顶叶和扣带回皮层面积增加显著相关。性别交互作用显示，男性在额叶、颞叶和扣带回的WMSA相关面积增加更为显著。性别特异性模型表明，WMSA增长仅在男性中与皮层面积增加显著相关，且这种面积增加几乎完全抵消了年龄相关的面积减少，导致男性仅出现轻微的面积净减少，岛叶甚至出现年均0.01%的面积净增加。女性中WMSA增长与皮层面积无显著关联。
3.5 WMSA体积与海马体积的关系
海马体积随年龄增长在男性和女性中呈相似下降。WMSA对海马体积无显著主效应，性别与WMSA的交互作用亦不显著。然而，干预组、性别与WMSA的三向交互作用显著，提示高强度间歇训练（HIIT）组中WMSA体积较大的参与者海马萎缩更为明显。
3.6 敏感性分析
纳入教育、吸烟、糖尿病、高血压、BMI和APOE4状态等混杂因素后，主要结果保持一致，且各混杂因素均未与结局变量显著相关。
3.7 完整数据分析
限于65名完成全部五次扫描参与者的分析结果与主要模型高度一致，皮层厚度相关估计趋于更显著。
四、讨论与结论
该研究首次利用9年间多次纵向MRI数据揭示了WMSA增长与皮层形态变化的复杂关系。与假设相反，尽管男性和女性具有相似的WMSA体积和增长率，WMSA增长与皮层变薄的关联在男性中更为广泛和显著，且仅在男性中观察到WMSA相关皮层面积增加。这种皮层面积增加几乎抵消了年龄相关的面积减少，提示男性皮层在WMSA存在时可能表现出一种代偿性可塑性反应。WMSA对皮层的影响主要集中于异模态和边缘系统联合皮层区域，且叠加于年龄相关变化之上。研究未发现WMSA与海马体积变化的直接关联，但HIIT运动组中WMSA增长与更大的海马萎缩相关。研究结果强调了衰老大脑皮层可塑性存在显著性别差异，WMSA作为小血管疾病最常见的年龄相关替代指标，对皮层变化的贡献显著且超出衰老本身的影响，且在男性中较女性更为显著。这些发现对于理解脑小血管疾病对大脑结构影响的性别特异性机制具有重要意义，也为脑维护策略的性别差异化制定提供了科学依据。
