《Journal of Cellular Physiology》：Molecular and Cellular Underpinnings of Primary Hypertension: An Integrative Mechanistic Framework
高血压是一种高度流行的临床状况，也是全球心血管疾病发病率和死亡率的主要贡献因素。尽管已有广泛研究，其复杂且多面的发病机制尚未完全阐明。本文探讨了将原发性高血压视为一种全身性疾病而非孤立的血管或肾脏异常的最新认识。在这一多因素疾病的中心，存在三个主要且相互关联的病理生理机制：肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的失调、中枢神经系统（CNS）的功能障碍，以及炎症与氧化应激通路的激活。这些核心驱动因素不仅在一个自我强化的循环中相互作用，而且作为一系列额外贡献因素的汇聚点。具体而言，不理想的膳食模式、盐敏感性、肠道菌群失调、昼夜节律紊乱和胰岛素抵抗通过调节这些核心过程发挥作用，从而维持血压升高。本综述进一步阐述了这些机制如何跨越多个器官系统，驱动血管、肾脏、神经体液和免疫功能紊乱。综合来看，这一观点强调了需要采取整合性的、靶向上游的治疗策略。通过突出这些驱动因素和贡献因素的相互关联性质，本文提供了一个全面的框架，以指导未来研究并为更有效的预防和管理高血压的方法提供方向。
1 引言
心血管疾病（CVD）是一个日益严重的全球公共卫生负担，在全球发病率和死亡率中占据过高比例。根据世界卫生组织（WHO），缺血性心脏病三十多年来一直是全球首要死因。在这一负担的关键驱动因素中，高血压是一种主要的心血管疾病，也是缺血性心脏病及其他多种心血管疾病的重要可改变风险因素。2023年，全球高血压患病率估计约为12.8亿成年人，预计到2025年将进一步上升至15.6亿。令人担忧的是，近一半的患者仍未得到诊断，而已确诊患者的治疗往往未能达到充分控制。这种检测和有效管理方面的普遍差距大大增加了不良心血管后遗症的风险，包括心力衰竭、中风和最终过早死亡。
高血压是一种以持续性全身动脉血压升高为特征的慢性疾病，其基础是多因素和动态的病理生理机制相互作用。值得注意的是，主要国际学会之间关于高血压的诊断阈值仍存在分歧。2025年美国心脏病学会和美国心脏协会指南将收缩压（SBP）≥130 mmHg或舒张压（DBP）≥80 mmHg定义为高血压。相比之下，2023/2024年欧洲心脏病学会和欧洲高血压学会指南将阈值设定为SBP≥140 mmHg或DBP≥90 mmHg。血压读数介于130/80和140/90之间在欧洲系统中被归类为“高正常”或“升高”。
高血压可大致分为原发性或继发性。原发性高血压源于涉及遗传、环境和全身性影响的复杂发病机制，而继发性高血压则指由特定的、通常是可逆的根本原因导致的血压升高。一些常见原因包括肾动脉狭窄等肾脏疾病、甲状腺功能亢进等内分泌异常、主动脉缩窄等先天性心血管异常，以及口服避孕药、非甾体抗炎药（NSAIDs）和糖皮质激素等医源性因素。
原发性高血压的病因学模糊性激发了数十年来探索其复杂病理生理学的研究。最初，研究者倾向于关注单一器官系统——血管、肾脏或心脏——作为功能障碍的主要部位。然而，这种还原论观点低估了高血压的多因素性质，未能捕捉其全身影响的全部范围。1949年，Irvine Page博士提出了“高血压马赛克理论”，认为血压升高源于多种生理因素的共同和交互作用。该理论最初列举了八个不同的实体：化学影响、神经活动、动脉弹性、心输出量、血液粘度、血管口径、血容量和血管反应性。后来这些被修订为更广泛的类别，如遗传、血流动力学、体液、内分泌、神经、适应性、解剖和环境因素。随着科学认识的深入，马赛克理论最近被重新审视并扩展，纳入了免疫系统和肠道微生物群等额外元素。虽然这一更新的框架提供了关键的整合视角，但它未能充分解决这些因素之间相互作用的潜在复杂性和动态性质。
鉴于上述现有模型的空白，本综述旨在阐明原发性高血压背后协调各种生理紊乱的核心驱动因素和统一机制。其中最重要的是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的失调、神经机制（特别是交感神经过度活跃），以及增强的炎症和氧化应激状态，它们共同构成了该疾病的核心病理轴。其他促成因素，如不理想的膳食模式、盐敏感性、肠道微生物群组成的改变、昼夜节律紊乱和胰岛素抵抗，主要通过启动或增强这些核心通路发挥作用。这一概念框架将高血压视为多个器官系统相互依赖的功能失调的表现，为其发病机制提供了更整合的理解，并可能为更有针对性的管理方法提供依据。
2 肾素-血管紧张素-醛固酮系统的失调
血压、细胞外液量和血清钠浓度的稳态控制依赖于一个主要由肾脏和心血管系统调控的复杂且相互依存的网络。在该框架内，肾脏通过四种主要机制参与血压调节：通过压力-利尿钠机制调节钠和水排泄、通过肾素的合成和释放进行内分泌调节、通过肾脏传入信号整合神经反射通路，以及参与影响血管和肾脏功能的免疫和炎症激活。这些机制共同使肾脏能够协调长期的血容量平衡和全身血流动力学，从而对动脉压控制产生主导影响。位于这一调控枢纽中心的是RAAS，它是血管和体液稳态的关键介质。肾素释放是该轴系中初始且限速的步骤，主要由肾灌注压降低、致密斑感知到的远端钠输送减少，以及通过β1-肾上腺素能受体对球旁细胞的交感刺激增强所触发。释放后，肾素将肝脏产生的血管紧张素原裂解为血管紧张素I，随后由血管紧张素转换酶（ACE）转化为血管紧张素II，即RAAS的主要效应肽。血管紧张素II与血管紧张素II受体1型（AT1R）结合，介导全身性血管收缩，从而提高总外周阻力和动脉压。它优先收缩出球肾小动脉以维持肾小球滤过，并刺激醛固酮分泌以增强钠水潴留。在极端低血压情况下，血管紧张素II还可作用于下丘脑引发口渴感，并促进垂体后叶释放抗利尿激素（ADH），从而增加集合管中的水重吸收。这些作用共同旨在扩大血浆容量并升高动脉血压。
虽然RAAS激活对于低血容量或低血压期间恢复循环稳态至关重要，但其慢性刺激会促进病理性的钠潴留、血管功能障碍、炎症和心血管重塑，这些都是高血压的特征。实验模型表明，持续的RAAS刺激诱导细胞可塑性，表现为入球小动脉平滑肌细胞转化为肾素产生细胞。此外，在氧化应激、一氧化氮（NO）生物利用度降低和交感神经过度活跃的条件下，甚至近端肾小管上皮细胞也能获得肾素产生表型，从而放大局部和全身的RAAS表达，并促进与高血压相关的适应不良变化。与这些发现一致，来自36例原发性醛固酮增多症患者的临床证据进一步支持了持续醛固酮信号传导对血管重塑的贡献。原发性醛固酮增多症患者尽管诊室血压相当，但动脉僵硬度显著高于原发性高血压患者。这些发现表明，过量的醛固酮可能对动脉壁产生超出单纯血压升高的直接有害效应。
RAAS与交感神经系统紧密交织，形成了一个双向且自我放大的回路，从根本上促进了高血压的发病。事实上，有证据表明，向中枢给予血管紧张素II可强力增强交感神经输出，特别是来自下丘脑核团的输出，从而增加外周血管阻力并加速心率。这种中枢效应与外周作用相辅相成，血管紧张素II不仅促进交感神经节的神经传递，还阻碍肾上腺素能神经末梢的去甲肾上腺素再摄取，从而放大肾上腺素能信号传导并使血管收缩持久化。这些机制的临床意义通过以下观察得到强调：ACE抑制可减轻这种肾上腺素能增强作用，提高去甲肾上腺素清除率，并提供超越血流动力学调节的有益效果。连接这些调控通路，交感神经系统通过β1-肾上腺素能受体介导的球旁细胞肾素释放，反过来驱动RAAS激活。通过建立前馈环路，RAAS和交感系统维持病理性升高的血压，阐明了高血压中的一个关键机制轴。
然而，在实验模型中观察到的血管紧张素II与交感激活之间的强烈相互作用并未在人类中一致重现。研究发现，向健康志愿者输注血管紧张素II并未增加循环中的肾上腺素或去甲肾上腺素，并且用卡托普利抑制重度高血压患者的血管紧张素II也未能降低儿茶酚胺水平。同样，在六名健康志愿者中输注血管紧张素II未能显著增加通过血浆去甲肾上腺素和生命体征评估的基础交感神经活性。这些差异可能部分反映了动物实验中使用的血管紧张素II剂量远高于人体，而人体研究通常使用生理性或亚加压浓度，可能不足以引起可检测的交感神经激活。此外，循环中的儿茶酚胺和总体去甲肾上腺素溢出可能无法充分捕捉特定血管或神经床内的局部交感神经效应，限制了所提出的机制在人类中的直接转化。因此，尽管RAAS-交感神经相互作用在实验中得到充分证实，但其在人类高血压中的程度和生理相关性仍未完全确定。
越来越多的证据进一步描述了慢性RAAS激活通过氧化应激介导的机制对高血压发展的影响。血管紧张素II通过AT1R刺激烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶（NOX），导致活性氧（ROS）过量产生。这些ROS是NO的有效清除剂，将其转化为过氧亚硝酸盐，从而降低NO的生物利用度，而NO是血管张力和内皮健康的关键决定因素。醛固酮通过激活NOX通路独立地放大这一有害过程。此外，RAAS诱导的氧化应激不仅限制了四氢生物蝶呤（BH4）（NO合酶的必要辅因子）的可用性，还耗尽了NO合成的底物L-精氨酸。因此，内皮型一氧化氮合酶（eNOS）发生解偶联，倾向于产生超氧化物而不是NO，进一步加剧了氧化应激和血管功能障碍。由此产生的血管舒张能力受损使内皮损伤持续存在，导致血压持续升高。
重要的是，慢性RAAS过度激活不仅仅是循环应激的下游后果，而常常是由一系列上游病理刺激驱动的。诸如不理想的膳食模式、胰岛素抵抗、昼夜节律紊乱和肠道菌群失调等因素都与RAAS的持续刺激有关，尽管机制各不相同。这些贡献因素尽管起源不同，但最终汇聚在一起，驱动以钠潴留、血浆容量扩张和进行性血管重塑为特征的致病连续体。总的来说，这些过程代表了高血压的主要特征，并突出了RAAS在高血压疾病状态的起始和维持中的中心地位。因此，抑制RAAS轴仍然是抗高血压药物治疗的基石。ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂（ARBs）和盐皮质激素受体拮抗剂等药物可减弱适应不良的RAAS信号传导，并发挥强大的抗高血压作用。最近的治疗策略也靶向内皮素信号通路，例如双重内皮素受体拮抗剂阿普昔腾坦，通过减少内皮素介导的血管收缩和血管重塑，已在难治性高血压中显示出疗效。
3 交感神经过度活跃
中枢神经系统（CNS）在维持血压稳态方面发挥着重要作用，整合了与其他调节系统（如RAAS和免疫机制）的复杂相互作用。这主要是通过响应来自压力感受器的传入信号调节自主神经输出来实现的。这些机械敏感性受体位于主动脉弓和颈动脉窦，检测动脉壁拉伸的变化作为血压改变的替代指标。动脉压升高会增强血管壁拉伸，导致压力感受器放电增加。这些感觉信号通过舌咽神经和迷走神经传递到延髓的孤束核（NTS），这是主要的心血管反射整合中心。接收到增强的传入活动后，NTS通过疑核和迷走神经背运动核协调副交感神经输出的增加。同时，它通过抑制性投射到尾侧和嘴侧腹外侧延髓（CVLM和RVLM）来抑制交感神经输出。这种协调的自主神经调节导致心率减慢、每搏输出量减少和外周血管舒张，共同将动脉压恢复到其稳态范围。
在低血压发作期间，减弱的压力感受器活动导致副交感神经张力降低和RVLM的去抑制。这最终通过脊髓的中间外侧细胞柱放大交感神经传出信号，导致心率和外周血管阻力增加。值得注意的是，对球旁细胞上β1-肾上腺素能受体的交感刺激诱导肾素分泌，从而调动RAAS轴以进一步调节血压。这些机制使得能够对内外部刺激作出快速和持续的血液动力学调整。
持续的交感神经过度活跃或副交感神经张力减弱极大地促进了高血压的发展。与RAAS失调类似，这种自主神经失衡受到多种因素的影响，包括不良饮食习惯、胰岛素抵抗、昼夜节律紊乱和肠道菌群失调。遗传因素也塑造了交感神经系统的活动；编码磷导素和神经肽Y受体的基因多态性与交感神经活性增高有关。磷导素是一种在中枢神经系统和交感神经节中表达的胞质蛋白，通过衰减交感突触的信号转导来调节G蛋白介导的信号传导，而神经肽Y受体通过调节神经递质释放促进血管收缩和交感神经张力。这些基因的变异与血压升高和夸大的肾上腺素能反应有关，强化了遗传易感性在神经源性高血压发展中的作用。
表现为主要靶向肾脏、心脏和血管的增强的交感神经活动（SNA），CNS失调引发了一连串有利于血压持续升高的血液动力学、肾脏和神经体液改变。值得注意的是，交感神经过度活跃在心血管连续体中早期出现，甚至在具有高正常或临界血压的个体中也可检测到。事实上，交感神经激活的程度已被证明与高血压严重程度平行，表明神经肾上腺素能激活先于明显的高血压，而不仅仅是反映已确立的疾病。在CNS内，RAAS与神经回路之间的串扰对高血压病理生理学至关重要。实际上，升高的中枢血管紧张素II信号在下丘脑室旁核（PVN）内产生ROS和消耗NO，PVN是一个关键的自主神经控制枢纽。这种氧化还原失衡损害了抑制性神经传递，同时增强了兴奋性输入，使PVN神经元过度兴奋，并最终增加向外周器官的交感神经输出。此外，氧化应激削弱了压力感受器反射敏感性，有效地将设定点移向升高的动脉压，并使交感神经过度驱动永久化。
促炎细胞因子如白细胞介素-1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）进一步加剧了交感神经张力的病理性升高。这些细胞因子在PVN内响应血管紧张素II和氧化应激而上调，从而放大交感神经元的激活。此外，外周传入输入也导致了夸大的中枢交感神经驱动。一个关键的例子是肾脏传入反射，起源于肾盂和间质的机械敏感性和化学敏感性纤维将信号传递到脑干，最终调节中枢交感神经输出。这些传入纤维可由局部化学刺激（如增加的ROS、白蛋白超负荷或肾内RAAS激活）以及机械信号（如升高的肾间质压力）激活。这些观察结果共同强调了肾-脑轴是高血压病理生理学的关键贡献者。
在效应位点，增强的SNA通过增强肾钠潴留、血管收缩和心脏刺激来促进高血压环境，其中肾脏效应影响最大。同时，近端小管细胞中的α-肾上腺素能刺激增强了钠的重吸收，从而扩大了细胞外液量并增加了前负荷，从而有助于血压升高。实验研究已经验证了这些机制，并扩展了对它们与其他促成因素相互作用的理解。在高脂饮食诱导的高血压兔模型中，肾SNA、平均动脉压（MAP）、血浆瘦素和胰岛素在饮食干预后1周内显著升高。即使在饮食逆转后，交感神经张力和动脉压仍然升高，暗示涉及持续中枢激活的前馈环路，可能通过PVN。
最近的见解也揭示了炎症与交感神经系统过度活跃之间的双向相互作用。事实上，有证据表明，增强的交感神经驱动不仅触发T淋巴细胞活化，还放大血管炎症，可能是通过淋巴细胞上β2-肾上腺素受体的脱敏。虽然这些受体的急性刺激通常发挥免疫抑制作用，但持续的交感神经过度活跃诱导其脱敏和内化，从而削弱内源性抗炎控制机制。这种适应不良促进了过度的细胞因子释放，特别是来自T细胞或巨噬细胞的IL-6或TNF-α。有趣的是，这些促炎细胞因子的循环水平与血浆去甲肾上腺素浓度呈正相关，突显了交感激活与免疫反应之间的相互协同作用。总的来说，这些过程培养了一个促炎性血管微环境，以内皮功能障碍、血管重塑和动脉僵硬度增加为特征，这些是高血压进展和持续存在的关键贡献因素。
SNA放大产生的影响超出了高血压的发展，还包括促进高血压介导的终末器官损伤。持续的交感神经激活驱动整个心血管系统的结构和功能性损伤，导致动脉僵硬和左心室肥厚（LVH），这代表了靶器官受累的早期表现。在心脏层面，增强的交感信号与RAAS激活协同作用，增加前负荷和后负荷，而β1-肾上腺素能刺激增强了心肌细胞内的Ca2+动员。虽然最初通过增强心肌收缩力起到代偿作用，但这种反应同时增加了心肌耗氧量，易导致适应不良的重塑。持续的神经体液激活建立了一个以心肌细胞凋亡、心肌灌注受损、纤维化和进行性结构紊乱为特征的自我延续循环，最终导致心肌功能障碍。临床观察进一步证明了交感神经过度活跃指数与左心室质量增加之间的强相关性，支持神经肾上腺素能驱动与不良心脏重塑之间的机制联系。
4 炎症和氧化应激通路的激活
一个范式转变从根本上改变了我们对高血压的理解，将免疫系统激活置于其发病机制和随后的终末器官损伤的核心。积累的实验和临床证据表明，慢性免疫激活和炎症信号传导是血管功能障碍和血压升高的关键驱动因素。经典的高血压刺激，如高盐摄入和增加的血管牵张，会激发免疫反应，从而在关键靶器官（如肾脏、血管、心脏和CNS）中维持炎症和氧化应激。重要的是，这些系统——CNS、RAAS、炎症和氧化应激——并非孤立运作；相反，它们参与动态的双向串扰，协同放大血管功能障碍、动脉僵硬度增加和终末器官损伤。
在分子水平上，氧化应激源于ROS过量产生超过抗氧化系统的不平衡。虽然ROS对生理信号传导（如血管张力和免疫防御）至关重要，但过度和持续的ROS生成会导致细胞功能障碍和组织损伤，尤其是在血管和肾脏组织中。在高血压中，ROS的主要来源包括NOX异构体、解偶联的eNOS、线粒体和黄嘌呤氧化酶。其中，NOX家族酶，特别是NOX1、NOX2和NOX4，是主要的贡献者，并被血管紧张素II、内皮素-1（ET-1）、醛固酮和机械应力激活，导致超氧化物和过氧化氢的产生。反过来，这些ROS不仅造成直接的组织损伤，还损害NO信号传导，因为超氧化物迅速清除NO，形成高活性和有害的过氧亚硝酸盐。
由此产生的氧化损伤引发了内皮功能障碍——高血压的一个标志——其特征是血管舒张受损、血管平滑肌细胞（VSMC）的表型转换和血管张力增加，所有这些都导致全身血管阻力增加。慢性氧化应激进一步驱动内皮损伤、内皮-间充质转化和血管壁的适应不良重塑，从而将氧化还原失衡与高血压基础的动脉结构变化联系起来。ROS进一步激活氧化还原敏感性转录因子，如核因子-κB（NF-κB）、激活蛋白-1（AP-1）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs），这些因子进而上调促炎基因。特别是，内皮内的NF-κB激活诱导细胞因子（包括TNF-α、IL-6和IL-1β）和趋化因子（如CCL2和CCL5）的表达。此外，NF-κB促进粘附分子的表达，如细胞间粘附分子-1（ICAM-1）和血管细胞粘附分子-1（VCAM-1），从而促进白细胞粘附和浸润到血管壁。这个级联反应将短暂的氧化损伤转化为慢性血管炎症。免疫细胞的持续存在维持了ROS生成和血管重塑，建立了一个自我放大的回路，加剧了高血压。
ROS还促进肾脏中NF-κB的激活，特别是在肾小球系膜细胞、肾小管上皮细胞和足细胞中。在系膜细胞中，NF-κB激活驱动增殖、基质扩张和系膜结构丧失，导致肾小球硬化。在肾小管上皮细胞中，NF-κB信号上调促炎细胞因子和趋化因子，促进肾小管细胞凋亡和焦亡，并驱动肾小管间质性炎症和纤维化。除了这些结构性后果，NF-κB激活还可能通过其与炎症通路的相互作用破坏肾脏钠处理。具体来说，NF-κB通过诱导NLRP3和pro-IL-1β的表达为NLRP3炎症小体激活提供启动信号。随后的炎症小体激活促进肾脏炎症并损害钠排泄，从而有利于钠潴留并最终导致高血压。
有趣的是，跨肾脏、血管和心脏组织的NF-κB激活不仅仅由ROS驱动，也可能发生在Toll样受体4（TLR4）激活的下游。TLR4被病原体相关分子模式（最显著的是脂多糖LPS）以及在细胞损伤期间释放的内源性损伤相关分子模式（包括高迁移率族蛋白B1 HMGB1、热休克蛋白和尿酸晶体）激活。几种与高血压相关的机制也可以汇聚于此通路。例如，肠道菌群失调中肠屏障完整性受损促进了细菌产物如LPS的全身易位，为TLR4激活提供了潜在刺激。与此同时，RAAS的激活进一步加强了TLR4信号传导，因为血管紧张素II已被证明可以增加TLR4表达并促进TLR4依赖的氧化和炎症反应。因此，配体识别TLR4促进受体二聚化及其共受体的结合，随后招募衔接蛋白髓样分化初级反应蛋白88（MyD88）。这个级联最终促进IκB磷酸化和降解，从抑制复合物中释放NF-κB，使其能够核转位并随后转录促炎基因。
ROS和TLR4信号也激活MAPK通路，包括ERK1/2、JNK和p38，这些通路有助于高血压中的血管和肾脏损伤。在血管内，JNK和p38 MAPK级联促进VSMC增殖、迁移和表型转换，从而导致适应不良的血管重塑和动脉硬化。类似地，肾实质内的MAPK激活促进促纤维化反应，包括肾小管上皮细胞功能障碍和细胞外基质产生增加，最终导致肾小管间质性纤维化。因此，失调的MAPK已成为一个潜在的治疗靶点，几种药物和天然化合物正在被研究，以其调节MAPK信号传导从而减轻高血压。
先天免疫细胞，主要是巨噬细胞，是高血压病理学中的关键介质。这些高度可塑性和异质性的细胞浸润高血压靶器官，包括肾脏、血管和心脏，在那里它们协调炎症损伤。在被招募到这些组织后，巨噬细胞分化为两种不同的功能表型，大致分为促炎的M1巨噬细胞和抗炎的M2巨噬细胞。在高血压背景下，M1巨噬细胞是主要的浸润亚型。它们产生高水平的促炎细胞因子（包括TNF-α、IL-1β和IL-6）、ROS和基质金属蛋白酶，这些物质直接靶向VSMC、肾小管细胞和驻留免疫细胞，最终导致内皮功能障碍、血管重塑和钠潴留。此外，M1巨噬细胞在血管外膜和肾间质中的积累与NADPH氧化酶活性升高、血管舒张受损和压力-利尿钠调节失常有关。因此，巨噬细胞驱动的炎症标志着高血压病理生理学中的一个关键病理轴。
树突状细胞（DCs）是先天免疫系统中的专业抗原呈递细胞，似乎也在高血压中发挥作用。研究表明，来自高血压动物的DC在转移到正常血压宿主后，会诱导对高血压刺激的易感性增加，说明了它们的预激活致病状态。机制上，DC产生并积累异亮氨酸前列腺素内酰胺加合物（isoLGs），这是一种高反应性的脂质过氧化产物，可将自身蛋白共价修饰为新抗原。这些新抗原由DC呈递给T细胞，促进适应性免疫反应的激活和扩增。这种先天免疫和适应性免疫之间的桥梁建立了一个维持血压升高和炎症组织损伤的前馈回路。
适应性免疫系统对于维持和放大高血压病理是不可或缺的。T细胞参与高血压的证据来源于使用缺乏成熟T细胞和B细胞的小鼠的研究。这些小鼠对血管紧张素II和盐挑战表现出减弱的高血压反应。然而，这些效应通过过继转移T细胞而被逆转，证实了T细胞在高血压发展中的因果作用。值得注意的是，促炎性T细胞亚群，包括辅助性T细胞1（Th-1）、辅助性T细胞17（Th-17）和细胞毒性CD8+ T细胞，在血管、肾脏和血管周围脂肪组织中积累，分泌细胞因子（IFN-γ和TNF-α、IL-17A）和细胞毒性介质（穿孔素和颗粒酶），加剧内皮功能障碍、血管重塑和肾脏损伤。特别是IL-17A，促进超氧化物产生，增加粘附分子表达，并降低NO生物利用度，所有这些都破坏血压稳态，最终引发高血压。证据也表明B细胞在驱动血压升高和促进血管炎症中发挥作用。机制上，这些效应与B细胞产生针对AT1R和肾上腺素能受体的自身抗体有关。这些自身抗体激活致病通路，促进血管重塑和心脏功能障碍。有趣的是，这种自身抗体已在高血压患者和自发性高血压小鼠中被检测到，被认为可能促进血管重塑和终末器官损伤。这些发现表明，B细胞介导的体液反应代表了高血压免疫驱动发病机制中一个可能未被充分认识的轴。
除了这些血管和全身效应，先天性和适应性免疫激活延伸到肾脏，在那里它诱导结构和功能改变，导致高血压的发展。在肾实质内，肾小管上皮细胞释放IL-1β，一种招募和激活肾脏巨噬细胞的细胞因子。这反过来增强了上皮钠通道（ENaC）的表达，最终促进盐敏感性高血压。同时，巨噬细胞衍生的IL-1β通过髓系细胞上的IL-1受体起作用，限制它们成熟为产生NO的巨噬细胞。由此产生的巨噬细胞来源的NO减少，通常会抑制Na+-K+-2Cl-共转运体（NKCC2）的活性，从而促进髓袢升支粗段中NKCC2介导的钠重吸收，从而加剧高血压。
此外，肾脏DC通过桥接先天性和适应性免疫反应来促进高血压。DC引发的T细胞迁移到肾实质，在那里它们释放TNF-α、IFN-γ和IL-17A，从而增强肾小管钠转运并促进肾血管收缩，最终加剧钠和液体潴留。此外，浸润的CD8+ T细胞可以直接改变远端曲小管内的肾小管钠处理，从而促进NADPH氧化酶依赖性ROS产生和随后的Src激酶激活。这种激活增强了Na+-Cl-共转运体（NCC）、钾通道Kir4.1和氯通道ClC-K的活性，共同促进氯化钠重吸收。类似地，CD4+ T辅助细胞亚群，特别是Th-17，通过IL-17A分泌进一步增强这种反应，IL-17A增强肾脏钠转运蛋白活性并促进肾脏损伤。总的来说，这些机制确立了肾脏作为先天性和适应性免疫反应汇聚以驱动高血压发病机制的关键部位。
临床证据进一步支持高血压中的炎症激活。多项基于人群的研究一致表明，高血压个体的循环炎症生物标志物水平，包括C反应蛋白（CRP）、IL-6和TNF-α，显著高于正常血压个体，表明高血压中存在慢性低度炎症状态。此外，在一项横断面研究中，与最低四分位数相比，较高细胞因子四分位数的参与者显示高血压患病率大约高出两到三倍，进一步支持炎症生物标志物升高与血压状态之间的临床相关联系。有趣的是，一项包含32项随机对照试验的荟萃分析表明，RAAS抑制，特别是使用ACE抑制剂，可显著降低循环CRP、IL-6和TNF-α水平，表明ACE抑制剂的临床益处可能不仅归因于RAAS抑制，还归因于其抗炎作用。
此外，减轻氧化应激和全身性炎症的干预措施，如规律体育锻炼、体重减轻和饮食优化，始终与改善血压控制相关。相反，增加氧化负荷的生活方式和代谢条件，包括吸烟、血脂异常、肥胖和胰岛素抵抗，会促进内皮功能障碍和血管炎症，从而促进高血压的发展和进展。除了常规的抗高血压管理，实验工作进一步突出了新的免疫靶向策略，如内源性抗炎蛋白发育内皮基因座-1（DEL-1），它在高血压模型中减少免疫细胞募集、改善内皮功能并减轻血管和心脏重塑，提示未来潜在的转化应用。新兴证据也表明，直接的免疫调节可能代表高血压中一个有前景的辅助策略。实验和早期临床研究表明，几种免疫调节剂，包括TNF-α抑制剂、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、羟氯喹和选定的细胞因子靶向疗法，可以降低血压并减轻高血压介导的器官损伤，尽管大多数研究并非主要设计用于评估血压结局。在这些药物中，TNF-α抑制剂显示出最一致的降压效果，其发现主要来自类风湿关节炎和其他慢性炎症性疾病患者，加强了细胞因子信号传导与血管功能障碍之间的机制联系。提出的机制包括减轻全身炎症、改善内皮一氧化氮生物利用度和减少氧化应激，这些共同可能降低外周血管阻力并有助于改善血压控制。然而，更具靶向性的细胞因子方法产生了不太一致的结果。在卡那奴单抗抗炎血栓形成结局研究（CANTOS）试验中，用卡那奴单抗抑制IL-1β总体上并未降低新发高血压，尽管在基线收缩压≥130 mmHg的参与者中观察到血压降低。同样，在FIXTURE试验中，用司库奇尤单抗抑制IL-17A未能显著降低血压，尽管解释受到基本为正常血压的研究人群的限制。除了细胞因子导向的药物，炎症小体靶向方法也在临床上取得进展。NLRP3抑制剂达泮舒腈（OLT1177）已进入炎症和心脏代谢疾病的临床开发阶段，但明确的抗高血压作用尚未确定。总的来说，这些发现提供了概念验证，即免疫通路的调节可能影响血压，但其转化为抗高血压治疗仍然具有挑战性。
5 膳食因素
膳食因素对血压调节有着深远的影响，并且是预防和管理高血压的关键决定因素。证据表明，均衡的营养，特别是富含水果、蔬菜和膳食钾，但限制钠、红肉和饱和脂肪的饮食，始终显示出心血管益处并降低包括高血压在内的心脏代谢疾病的风险。这些发现构成了终止高血压膳食疗法（DASH）饮食的基础，该饮食将循证营养原则整合到一个连贯的框架中，旨在广泛应用于临床和公共卫生。
DASH饮食的发展和广泛采用代表了对高血压非药物干预需求的系统性务实回应。它强调大量食用水果、蔬菜、全谷物和低脂乳制品，以及瘦肉蛋白来源，如家禽、鱼和豆类。这种成分确保了丰富的钾、镁、钙和纤维的摄入，所有这些都与血管稳态有关。减少红肉、饱和脂肪、胆固醇和精制糖进一步支持心血管健康，并与当代膳食指南一致。值得注意的是，实施DASH饮食与改善血脂谱和增强胰岛素敏感性有关，这两者都有助于血压控制。此外，这种饮食可以使正常血压个体的SBP降低约5-6 mmHg，DBP降低3 mmHg，而在高血压参与者中效果更为显著，在短短8周内观察到SBP降低高达11 mmHg，DBP降低6 mmHg。这些降低转化为中风、心肌梗死、2型糖尿病和肥胖风险的切实降低，并通过Framingham风险评分评估的10年心血管风险降低13%得到证实。因此，DASH饮食已巩固其作为非药物高血压管理基石的作用。除了整体饮食模式，越来越多的研究强调了生物活性植物化学物质，特别是多酚类黄酮和大蒜衍生化合物，作为内皮功能、氧化应激和血管张力的调节剂，可能赋予额外的血管保护和抗高血压益处。
减少膳食钠，主要来自食盐和加工食品，进一步增强了DASH饮食的抗高血压功效。里程碑式的DASH-钠试验系统地研究了在遵循DASH饮食或传统西方饮食的参与者中分级减少钠的效果。通过调整高、中、低水平的钠摄入量，研究发现两个饮食组的SBP均有逐步降低，在低钠条件下观察到最显著的益处：与高钠西方饮食相比，DASH饮食结合钠摄入限制在大约1500毫克/天可使正常血压者SBP降低7.1 mmHg，高血压者降低11.5 mmHg。这些发现清楚地表明钠是一个可改变的风险因素，强化了钠限制作为血压控制核心策略的必要性。
与钠的升压作用相反，膳食钾似乎对高血压具有保护作用，尤其是在高钠消费的背景下。一项包含33项随机对照试验的荟萃分析表明，单独补充钾可使平均SBP和DBP分别降低3.11和1.97 mmHg。机制上，膳食钾改善肾脏灌注并抑制近端肾小管和髓袢中的肾脏钠转运蛋白，从而促进利尿钠并减少细胞外液量。同时，升高的钾直接抑制肾素释放，并随后降低血管紧张素II和醛固酮水平。净效应是血管阻力和动脉僵硬度降低，这一过程进一步得到钾诱导的内皮NO产生增强和对血管收缩剂敏感性降低的帮助。
在细胞水平上，钠和钾都在调节血压中发挥核心作用，其稳态的改变直接导致高血压的发展和维持。在VSMC中，增加的膳食钠通过改变Na+转运蛋白（如Na+/Ca2+交换体和Na+/H+交换体）导致细胞内钙升高，钙是VSMC收缩的主要介质。这促进了更强的血管收缩和增加的血管张力，最终导致外周血管阻力升高，并有助于高血压的发展。过量的细胞外钠还通过超越容量扩张的直接分子效应破坏血管稳态。在内皮表面，糖萼形成一个由硫酸乙酰肝素蛋白聚糖和透明质酸组成的带负电荷的屏障，暂时结合循环中的钠离子，限制它们直接接触内皮细胞。这种钠缓冲功能保存了内皮机械转导，即将血流产生的剪切应力转化为细胞内生化信号的过程，特别是那些激活eNOS的信号，从而维持NO介导的血管舒张。慢性钠过量压倒了这种缓冲能力，通过激活蛋白水解酶和糖胺聚糖切割酶导致糖萼成分的降解和脱落。糖萼完整性的丧失允许更多的钠渗透到内皮膜，损害剪切应力信号传导，并最终降低NO生物利用度。这些钠诱导的改变共同将血管表型转向血管收缩和动脉顺应性降低，为持续的血压升高创造了有利环境。
相比之下，钾对抗钠驱动的升压机制，以至于钾摄入不足显著放大了钠过量的高血压效应。在血管水平，足够的细胞外钾浓度通过刺激Na+/K+-ATP酶活性和激活钾通道来促进内皮依赖性血管舒张，导致内皮超极化。这种超极化传递给相邻的VSMC，将膜电位稳定在更负的值，减少电压门控钙通道的激活，从而抑制钙依赖的肌动蛋白-肌球蛋白交联形成。净效应是血管张力和外周阻力降低。同时，钾还通过所谓的“钾开关”发挥主要的抗高血压肾脏效应，即改变远端曲小管膜电压并提高细胞内氯离子浓度。反过来，这抑制了无赖氨酸（WNK）激酶信号级联反应并下调噻嗪类敏感的NCC，独立于醛固酮。这抑制了钠的重吸收，增强了利尿钠，并最终减少了细胞外容量和血压。除了这些主要机制，钾还进一步减弱对去甲肾上腺素和血管紧张素II的血管收缩反应性，增强Na+/K+-ATP酶活性，并调节压力感受器敏感性，共同缓冲钠过量的有害血管和肾脏后果。这些细胞机制共同将钾定位为血压调节的中心决定因素，而不是次要的膳食因素。
膳食脂肪的质量和组成是影响高血压风险的额外可改变因素。存在于红肉、黄油和全脂乳制品中的饱和脂肪对血管健康有害，因为它们促进氧化应激，抑制NO合成，并激活促炎信号，导致血管张力和动脉僵硬度增加。相反，富含不饱和脂肪的饮食，特别是来自植物油、坚果、种子和多脂鱼的多不饱和脂肪酸和omega-3脂肪酸，通过支持NO生物利用度、减轻炎症和减少氧化负担来促进内皮健康。地中海饮食模式体现了偏爱不饱和脂肪胜过饱和脂肪的有益效果，并且一直与较低的高血压发病率和改善的血管结局相关联。这共同强调了膳食脂肪质量，而非总脂肪摄入量，是血压调节和高血压风险的关键决定因素。
6 盐敏感性
盐敏感性体现了一种独特的生理现象，即个体的血压随膳食钠摄入量的变化而显著波动，这一特性对心血管健康具有深远影响。被归类为盐敏感性的个体在钠负荷后表现出显著的血压升高，并在钠限制后显著降低，而盐抵抗性个体无论钠摄入量如何均保持相对稳定的血压。在遗传特征明确的鼠模型中进行的里程碑式肾脏移植研究巩固了肾脏的核心作用，证明接受盐敏感性肾脏的受体发展为高血压，从而突出了基因型对肾脏钠处理和长期血压调节的重要性。盐敏感性的临床意义超越了其对血压的调节作用，因为它独立预测即使在正常血压个体中心血管事件和死亡率的风险也会增加。事实上，纵向研究表明，正常血压但盐敏感性的受试者的死亡率曲线类似于高血压患者，强调了其预后意义。
