《The Journal of Physiology》：Neurocardiac crosstalk in inherited cardiac arrhythmias and cardiomyopathy
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遗传性心脏疾病是年轻且其他方面健康的患者发生心源性猝死（sudden cardiac death, SCD）的主要原因。这些疾病源于编码多种生理功能蛋白质的基因突变。尽管已了解其潜在遗传基础，但这些疾病仍未得到完全阐明。患者之间疾病表现存在显著
专业摘要翻译：
遗传性心脏疾病是年轻且其他方面健康的患者发生心源性猝死（sudden cardiac death, SCD）的主要原因。这些疾病源于编码多种生理功能蛋白质的基因突变。尽管已了解其潜在遗传基础，但这些疾病仍未得到完全阐明。患者之间疾病表现存在显著个体差异，且突变携带者中呈现不完全外显，提示这些疾病具有更为复杂的发病基础。本综述首先讨论自主神经系统（autonomic nervous system, ANS）在获得性心脏疾病中已确立的作用，随后聚焦于若干经典上被视为“心脏性”疾病、但已知ANS在其中发挥重要作用的疾病：遗传性离子通道病，包括儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速（catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia, CPVT）、Brugada综合征（Brugada syndrome, BrS）和长QT综合征3型（long QT syndrome type 3, LQT3），以及遗传性致心律失常性心肌病（arrhythmogenic cardiomyopathy, ACM）。尽管每种疾病由不同基因突变引起，但它们具有一个根本共性：近期研究表明，除心肌细胞外，心脏调节性神经元（如星状神经节和心内神经节的神经元）同样受累。通过更深入地探究功能失调的ANS在这些疾病中的病理生理贡献，风险分层和治疗设计的新途径有望涌现。
论文主体内容总结：
自主神经系统在健康和获得性心脏疾病中对心脏功能的调节
自主神经调节与神经-心脏交互作用
ANS与心脏沿神经-心脏轴以高度复杂的方式内在相连。心脏调节性ANS大致分为两大分支：副交感神经系统（parasympathetic ANS, PNS）在静息状态下占主导，维持较低心率，其节前神经元起源于延髓，经迷走神经投射至心脏，在心内（心外膜）神经节内形成突触，节后副交感纤维主要支配窦房结（sinoatrial, SA）和房室结（atrioventricular, AV）；激活时释放乙酰胆碱，结合心肌细胞毒蕈碱受体，降低心率并减慢房室传导。交感神经系统（sympathetic ANS, SNS）在运动、应激或情绪状态下激活，其节前神经元起源于脊髓中间外侧柱，轴突投射至星状神经节和颈神经节，与节后神经元形成突触，后者纤维支配SA结、AV结、希氏-浦肯野系统和心室肌；激活时释放去甲肾上腺素（noradrenaline, NA），结合心肌细胞β-肾上腺素能受体，增加心率、收缩力和心输出量。两分支共同精细调节心脏的变时性、变传导性、变力性和变松弛性，维持所谓的交感-迷走平衡。心脏内神经递质的释放与再摄取受到精密调控，NA在神经-心脏接头处结合心肌细胞膜上的β-肾上腺素能受体（β-adrenoreceptors, β-ARs），触发胞内信号级联反应，导致钙触发收缩；NA的快速再摄取终止β-AR激活反应，对心脏电生理具有关键意义。心肌内还存在内在心脏神经系统（intrinsic cardiac nervous system），由分布于心房和心室的广泛神经节及感觉神经元、中间神经元和运动神经元网络构成。心脏交感纤维呈“珍珠项链”样形态，串珠样膨体是神经递质分泌至心肌细胞的位点。多个交感轴突可汇聚于单个心肌细胞，形成神经-心脏接头，肾上腺素能信号呈高度局部化。心肌内神经支配并非均匀分布，存在跨壁梯度，心外膜下区交感神经元密度最高。该神经支配模式部分由心肌细胞释放的化学吸引性神经营养因子如神经生长因子（nerve growth factor, NGF）和脑源性神经营养因子（brain-derived nerve growth factor, BDNF），以及化学排斥性因子如信号素（semaphorins）所建立，这些因子结合神经末梢相应受体，触发调控神经元生长和形态的胞内级联反应。信号素3A的局部表达对建立心肌交感神经的心外膜-心内膜跨壁神经支配梯度尤为重要。因此，除神经-心脏轴的前向作用外，还存在源自心脏的反向通路，病理条件下心肌释放的神经营养因子改变可能影响心脏神经支配，进而影响心脏电学功能。
获得性心脏疾病中的自主神经改变
在急性心肌梗死（myocardial infarction, MI）中，梗死区域常出现交感去神经支配，而边界区出现过度神经支配，去神经、低神经支配和高神经支配常并存。心脏去神经归因于细胞外基质硫酸软骨素蛋白聚糖（chondroitin sulphate proteoglycans, CSPGs）的积聚，CSPGs结合神经元蛋白酪氨酸磷酸酶σ（protein tyrosine phosphatase sigma, PTPσ），导致Trk受体去磷酸化，从而阻止轴突生长；抑制CSPG–PTPσ–Trk通路可促进交感神经再生，提供潜在抗心律失常治疗策略。相反，心脏损伤后的过度神经支配可能源于局部NGF升高。这种异质性神经重塑加剧心脏功能障碍和电不稳定，增加心律失常易感性。在缺血性心肌病患者中，整体神经支配减少与死亡率、心律失常事件、心脏性死亡、心力衰竭进展相关。MI还可导致副交感功能障碍和心脏交感神经的胆碱能转分化。缺血-再灌注损伤同样影响心脏神经元重塑，交感神经元比心肌细胞更易受缺血-再灌注损伤。MI还诱导内在神经元 ganglia 功能和组织的改变。
心力衰竭中常观察到神经元重塑，SNS上调是突出特征。增强的神经体液驱动在疾病早期即出现，是疾病进展和死亡的主要危险因素。与MI类似，心肌内异质性神经支配对传导产生不利影响，肾上腺素能刺激诱导的成纤维细胞增殖和细胞外基质重塑进一步损害传导。慢性交感神经过度活跃和持续性β-肾上腺素能刺激破坏心肌细胞钙处理，导致舒张期钙漏、自发性钙波、延迟后除极、触发活动和室性心律失常。持续SNS激活可能导致心肌细胞β受体下调，减弱对变时/变力刺激的反应性。
心房颤动（atrial fibrillation, AF）与心脏自主神经节及心房心肌内副交感和交感神经的重塑相关。AF动物模型中观察到异质性交感过度神经支配，并与心律失常发生相关，慢性AF患者中亦有此发现。副交感张力改变可通过缩短动作电位时程促进AF启动。神经调控在AF患者中显示出获益，包括β受体阻滞剂治疗、神经节丛消融和肾交感神经去神经等侵入性干预，以及迷走神经刺激等非侵入性干预。
遗传性心脏疾病中自主神经系统对心脏功能的调节
儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速（CPVT）
CPVT以结构正常心脏中发生的室性心律失常为特征，表现为年轻健康个体（包括幼儿）的晕厥和猝死。该疾病特征性的尖端扭转型室性心动过速由儿茶酚胺诱导，由肾上腺素能活动（运动、情绪）触发。CPVT最常由编码兰尼碱受体2（ryanodine receptor 2）的RYR2基因突变引起，该受体对细胞内钙处理至关重要。在心肌细胞中，致病性RYR2变异导致胞内储存钙漏，产生延迟后除极，构成心律失常的基础。主要治疗手段（β受体阻滞剂或左心交感神经去神经术（left cardiac sympathetic denervation, LCSD））靶向ANS与心脏之间的交互作用。CPVT患者常表现ANS功能障碍的临床体征，包括心动过缓和晕厥。CPVT小鼠表现出独立于心律失常的癫痫样脑活动，脑干中神经递质释放概率改变和扩散性去极化阈值显著降低。CPVT伴RYR2突变患者中智力障碍患病率相对较高，同时患有CPVT和神经发育障碍的个体心律失常风险增加。这些观察提示ANS重塑可能具有更原发性的作用，CPVT可能实际上是神经-心脏疾病。
长QT综合征3型（LQT3）
LQT3由编码“心脏”钠通道孔形成亚基Nav1.5的SCN5A基因突变引起。Nav1.5在产生内向钠电流中起关键作用，该电流是心脏动作电位快速上升支的基础。LQT3相关SCN5A突变因钠通道失活缺陷导致晚钠电流增加（钠通道功能获得），引起动作电位延长。LQT3临床特征为心电图QT间期延长，室性心律失常多发生于静息或睡眠时（心率缓慢时），心源性猝死风险高。与CPVT类似，LQT3患者常表现ANS功能障碍体征，包括心动过缓、晕厥和癫痫发作。LQT3患者中存在癫痫共病的证据，且有无脑异常的癫痫发作报道，提示更直接的关联。LQT3主要治疗手段（β受体阻滞剂或LCSD）靶向ANS与心脏的交互作用。然而，LQT3是否与原发性ANS重塑相关及其对心律失常发生的贡献程度尚不明确。
Brugada综合征（BrS）
与LQT3类似，BrS也与SCN5A突变相关，但BrS相关突变导致峰值钠电流减少（钠通道功能丧失），引起动作电位上升支速度降低和传导减慢。BrS临床特征为心电图胸前导联ST段抬高，室性心律失常和SCD风险增加，主要发生于年轻男性（<40岁）。与LQT3相同，心律失常通常发生于副交感张力高的状态如静息和睡眠；其他典型触发因素包括发热、饮酒和饱餐。患者常表现ANS功能障碍体征，包括心动过缓、晕厥和心率变异性改变。患者运动时交感激活减弱，运动恢复期副交感激活增强。受累个体中观察到心肌突触前交感功能障碍和NA调节异常。约5%的BrS患者存在癫痫共病。这些观察表明副交感活动和可能的迷走优势在BrS患者中起关键作用，但潜在机制及对心律失常发生的可能后果仍不明确。
遗传性心肌病包括肥厚型、扩张型和致心律失常型
与遗传性离子通道病不同，肥厚型、扩张型和致心律失常型心肌病（HCM、DCM和ACM）除电重塑外还伴随心肌结构性重塑。尽管许多基因与这些遗传性疾病相关，但心肌病具有若干临床共性：心律失常常由肾上腺素能活动触发，多数患者接受β受体阻滞剂治疗并有效。患者常表现ANS失衡的临床体征，如心率变异性受损、不明原因晕厥和神经支配/活性改变，后者可预测运动时心室功能储备。在心肌肥厚中观察到神经元再支配和转分化，心脏交感活性增加。
临床管理和治疗考量
这些遗传性心脏疾病（CPVT、LQT3、ACM）的主要治疗手段一致靶向ANS与心脏之间的交互作用。β受体阻滞剂结合心肌细胞膜上的β-ARs，降低交感神经元NA对心肌细胞电生理的影响，其疗效表明神经-心脏信号是关键的心律失常触发因素。推测β受体阻滞剂也可能结合交感神经元膜上已知存在的β-ARs，从而影响神经元活性并进而影响心肌细胞。当β受体阻滞剂无效时，LCSD是替代治疗选择，该手术切除部分交感链，减少对心脏的交感驱动。其疗效再次表明这些疾病中触发心律失常的机制在于病理性的神经-心脏通讯。这些观察共同提示遗传性心脏疾病中可能存在未被充分认识的ANS功能障碍，可能放大疾病并促进心律失常和SCD的发生。
心脏疾病相关蛋白（RyR2、Nav1.5、Dsg2）在外周心脏调节性神经元中的表达
传统上认为疾病相关蛋白RyR2、NaV1.5和Dsg2主要在心脏细胞中表达，突变影响心肌细胞功能从而致心脏疾病。但近期研究日益认识到这些蛋白也在神经组织中表达，包括支配心脏并持续调节其功能的外周ANS（交感和副交感分支）的神经节中。已发表的RNA测序数据集显示，外周交感（星状神经节）和副交感（心内神经节）神经元中RYR2表达水平极高，SCN5A和DSG2表达水平较低但可稳定检测到。蛋白水平上，免疫组化研究显示Nav1.5在犬心内神经节中表达，Dsg2在人及小鼠心脏和心外交感神经元中表达，RyR2在小鼠星状神经节中丰富表达。这些蛋白在外周心脏调节性神经元中的内在表达提示，致病性基因突变可能直接影响ANS神经元，构成疾病的额外病理生理组分，可能部分导致或加重心律失常表型。
RYR2、SCN5A和DSG2突变在心脏调节性神经元中的功能与结构后果
RyR2与CPVT
鉴于RyR2在星状神经节神经元中的丰富表达及CPVT患者中交感驱动性心律失常和ANS调节异常的临床体征，RYR2突变可能具有超越心肌细胞的显著影响。神经元中兰尼碱受体与L型钙通道之间存在紧密功能偶联，膜去极化可触发钙诱导的钙释放（calcium-induced calcium release, CICR）。从CPVT小鼠模型（RyR2-R2474S）分离的星状神经节神经元显示钙稳态改变，提示突变RyR2通道存在钙漏，与心肌细胞中已知机制相似。但这种钙漏未导致这些神经元电学特性和动作电位发放模式的改变。与神经元钙漏对树突发育的已知影响一致，CPVTRyR2-R2474S小鼠模型的星状神经节神经元在培养中表现出增加的神经突生长，且证据表明这是突变RyR2钙漏的直接结果。这种增加的神经突生长延伸至心脏，观察到心肌交感过度神经支配和神经支配异质性增加，后者是已知的促心律失常因素。CPVT心脏中还观察到NA与去甲变肾上腺素比值改变，提示间质NA和神经元外NA周转增加，这是已知促进心肌细胞促心律失常电生理特性的另一重要因素。另一项近期研究中，CPVT患者来源的hiPSC分化交感神经元观察到钙瞬变改变和过度兴奋性，将观察扩展到人类模型和不同的CPVT相关RYR2突变。这些观察提供了有力证据，表明CPVT相关RyR2突变不仅影响心肌细胞，还通过在这些细胞类型中的基础表达引起外周心脏调节性神经元的功能和结构改变，并提示ANS改变可能促成这一经典“心脏性”疾病的心律失常倾向。
Nav1.5、LQT3与BrS
LQT3和BrS患者心律失常主要发生于高迷走张力状态下，SCN5A突变对神经元功能的直接潜在影响尚不明确。携带Scn5a-1798insD突变（与LQT3和BrS重叠综合征相关）的小鼠中，采用膜片钳电生理记录心内神经元（intracardiac neurons, ICNs）的自发和刺激动作电位。突变小鼠分离的紧张性发放模式ICNs在电去极化刺激下动作电位发放频率显著增加。由于心内神经节主要含副交感神经元，这种发放频率增加预期导致乙酰胆碱释放增多，可能促成携带相应人类突变SCN5A-1795insD患者中观察到的心动过缓。这进一步提供了ANS神经元功能障碍可能促成“心脏”疾病表型的证据。
Dsg2与ACM
ACM中ANS和/或神经元重塑的作用近期首次被证实。从携带Dsg2突变的ACM小鼠模型（Dsg2mut/mut）分离培养的颈上神经节和星状神经节神经元显示形态学异常，涉及轴突长度、粗细和膨体分布。在病毒敲低Dsg2的交感神经元细胞系中观察到类似变化。Dsg2mut/mut小鼠心脏切片显示显著的交感过度神经支配和神经支配拓扑改变，与CPVT小鼠模型中的观察相似。这再次表明该遗传性心脏疾病中存在心脏调节性神经元的内在改变，且离子通道病和心肌病中ANS改变存在共性。
这些研究共同揭示了一个引人注目的现象：传统上被视为纯“心脏性”的基因/蛋白也在外周心脏调节性神经元中表达，且表达水平足以产生功能相关性，导致基因突变对神经元本身产生功能和结构后果。这些改变随后沿神经-心脏轴投射并传递至心脏，心脏神经元支配的改变常见。
自主神经重塑的机制——神经元源性还是心脏源性？
虽然已证明这些“心脏”蛋白在神经元中以足够水平表达并引起内在功能障碍，但功能失调的心肌细胞对支配神经元的反馈也可能构成神经元改变的基础，即神经-心脏轴重塑的反向方面。心肌细胞已知产生并释放NGF和BDNF等神经营养因子，引导和维持心肌的神经支配。在MI和心力衰竭等病理状态下，这些因子的产生和/或释放改变已知发生并可能促成观察到的心脏神经支配变化。但在CPVT中，神经营养生长因子蛋白水平未改变，表明过度神经支配源于内在神经元功能障碍而非心肌细胞信号改变。近期研究证据还表明，突变心肌细胞的存在并非神经元改变发生的必要条件。Vanaja等人研究的病毒敲低Dsg2的神经元和神经元细胞系未接触功能失调的心肌细胞，但仍显示改变的结构表型，为ANS神经元改变是内在的、是神经元内蛋白表达的直接结果提供了有力证据。Li等人采用的hiPSC来源CPVT交感神经元同样独立于心肌细胞培养，却显示钙瞬变改变和过度兴奋性。因此，虽然不能排除心肌细胞对神经元的调节作用，这些发现明确表明交感神经元受CPVT致病突变的内在影响。
遗传性心脏疾病中将ANS功能障碍与心律失常联系起来
心肌细胞、神经元和ANS之间的复杂相互作用提供了多种促进心律失常发生的途径。交感和副交感心脏神经支配的改变可通过改变传导和复极的异质性、胞内钙稳态和细胞外基质重塑来促进心律失常。这些神经支配改变可能由“原发性”神经元功能障碍触发，由心肌释放的神经营养因子改变触发，或两者共同作用。神经递质处理的影响是增加心律失常倾向的重要最终组分。心肌梗死后去神经心脏区域中，NA转运体表达减少延迟NA清除，延长β-AR激活，放大促心律失常的心肌细胞钙信号。CPVT中观察到类似的神经递质动力学改变，心脏NA再循环失调，提示间质NA水平升高。这些促心律失常的神经递质动力学改变也可能发生在Brugada/LQT3和/或ACM模型中，代表获得性和遗传性心脏疾病中保守的ANS介导心律失常机制。此外，突变继发的神经元电生理改变也可能促进有利于心律失常发生的条件。例如Scn5a-1798insD小鼠ICNs发放频率增加，预期增加乙酰胆碱释放，降低心率，从而增加心动过缓相关QT延长的风险。然而，区分神经元与心肌细胞在遗传性心脏疾病心律失常发生中的相对贡献仍具挑战性，因为两者相互影响。当患病CPVT hiPSC来源神经元与健康心肌细胞共培养时，神经-心脏微组织中观察到心律失常倾向增强，提示神经元功能障碍可能直接促成心律失常表型。仍需最终确定ANS改变是否为疾病的病理生理组分并促成心律失常和SCD。细胞特异性突变动物模型将提供信息——仅心脏细胞携带突变与心脏和神经细胞均携带突变的模型比较，可确定神经元功能障碍是否加剧和放大心律失常倾向。此外，调查患者队列以确定ANS功能障碍是否在症状性/心律失常亚群中富集，将是该研究问题的关键评估。
展望：风险分层和治疗的潜在意义
通过将ANS重塑确定为遗传性心律失常和心肌病疾病的病理生理组分，风险分层和治疗的新途径将出现。建立ANS功能障碍的临床生物标志物作为疾病严重程度、心律失常风险和治疗疗效的预测指标，将为临床医生提供额外筛查工具以更好地评估个体患者风险。将这些ANS功能障碍标志物纳入常规临床护理将极大促进低风险患者（如携带突变的家庭成员）的识别，可推迟不必要药物的处方；同时促进高风险患者的识别，早期治疗可预防未来症状包括SCD。此外，通过阐明ANS功能障碍的机制和通路，可识别额外治疗靶点，包括新型药理学治疗和其他靶向ANS的干预。近期神经肽Y（与NA共同分泌的神经递质）已成为心力衰竭等获得性心脏疾病的潜在治疗靶点，可能也适用于遗传性心脏疾病。其他潜在靶点如CSPG–PTPσ–Trk通路可能提供抗心律失常获益但需进一步研究。非侵入性神经调控方法的未来开发和应用将对遗传性心肌病和离子通道病患者具有显著获益。
结论
新出现的证据表明ANS在遗传性心脏疾病中的作用可能比传统假设更为根本。疾病相关蛋白无一例外地也在外周心脏调节性神经元中表达。编码这些蛋白的基因突变在神经元中诱导内在功能和/或结构后果，这些改变导致神经-心脏轴的功能和结构重塑，影响心脏本身和心脏心律失常发生。因此，在管理这些疾病患者时应考虑ANS因素，从而改善风险分层和治疗设计。
