口服小分子GLP-1受体激动剂safiglipron单药治疗早期2型糖尿病：随机、双盲、安慰剂对照3期OUTSTAND-1试验

《Nature Medicine》：Oral small-molecule GLP-1 receptor agonist safiglipron in early type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial

　　

Safiglipron 是一种口服小分子胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 受体激动剂，无需禁食或饮食限制。研究人员在 OUTSTAND-1 中评估了其疗效和安全性，该试验是一项在中国46个中心开展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照3期试验。研究人员将284例仅通过饮食和运动管理的2型糖尿病成人（平均基线 HbA_1c 7.95%，中位糖尿病病程1.6年，33.1%女性）随机分配至每日一次 safiglipron 30 mg (n = 70)、60 mg (n = 70)、90 mg (n = 72) 或安慰剂 (n = 72)，治疗32周，随后进入20周积极治疗延展期。对于主要终点，从基线至第32周 HbA_1c 变化的安慰剂校正治疗差异分别为 ?1.22%（95% CI，?1.53至?0.91）、?1.20%（95% CI，?1.52至?0.89）和 ?1.45%（95% CI，?1.75至?1.14），分别对应30 mg、60 mg和90 mg（所有 P < 0.0001；治疗策略估计量）。次要结局显示，HbA_1c < 7.0% 的比例为71.4–77.8% 对 25.0%，HbA_1c ≤ 6.5% 的比例为58.6–68.1% 对 16.7%，安慰剂校正的空腹血浆葡萄糖差异分别为 ?1.58、?1.68 和 ?2.08 mmol l^?1（所有 P < 0.0001）。体重差异适度（?0.65%、?2.23% 和 ?3.56% 对安慰剂）。其他次要结局总体上支持 safiglipron 在达到 HbA_1c < 5.7%、餐后血糖、稳态模型评估β细胞功能 (HOMA-β)、稳态模型评估胰岛素抵抗 (HOMA-IR)、处置指数和腰围方面具有优势，且救援治疗使用更少。胰岛素和C肽反应因剂量而异，治疗满意度变化有限。胃肠道不良事件最常见，且大多为轻度或中度。导致治疗终止的不良事件发生率分别为1.4%、2.9%、6.9%和0%，分别对应接受 safiglipron 30 mg、60 mg、90 mg 和安慰剂的参与者。这些发现支持每日一次口服 safiglipron 作为2型糖尿病的有效治疗选择。ClinicalTrials.gov 标识符：NCT06672172。

该论文发表于《Nature Medicine》，报告 OUTSTAND-1 试验。2型糖尿病 (type 2 diabetes, T2D) 影响全球约589百万成人，其中超过90%为T2D。β细胞功能障碍和胰岛素抵抗驱动血糖控制进行性丧失，早期有效治疗具有重要意义。GLP-1受体激动剂 (glucagon-like peptide-1 receptor agonist, GLP-1 RA) 可有效降糖和减重，并在多项大型结局试验中确立心肾获益。当前指南推荐，在已确诊或高风险心血管疾病或慢性肾脏病患者中，无论是否使用二甲双胍均可使用。然而，多数已批准 GLP-1 RA 需皮下注射，对部分患者构成实际障碍；口服 semaglutide 部分解决该问题，但作为肽类制剂需空腹给药并限制液体摄入。口服非肽小分子 GLP-1 RA 可能避免这些肽相关给药限制。Orforglipron 已在多个3期试验中显示血糖和体重获益。Safiglipron（拟用国际非专利名称 (INN)，HRS-7535）是结构不同的每日一次口服小分子 GLP-1 RA。在3项2期概念验证和剂量探索试验中，safiglipron 在二甲双胍控制不佳的T2D患者中降低 HbA_1c，在肥胖成人中降低体重，在糖尿病肾病患者中降低白蛋白尿。基于这些2期结果，三种 safiglipron 剂量进入3期 OUTSTAND 临床开发项目。研究人员开展 OUTSTAND-1，以评估 safiglipron 作为单药在中国仅通过饮食和运动管理的T2D成人中的疗效和安全性。

关键技术方法：OUTSTAND-1 为多中心、随机、双盲、安慰剂对照3期试验，在中国46家医院开展。样本队列来源为18–75岁、HbA_1c 7.0–10.0%、体质指数 (BMI) 19.0–40.0 kg m^?2、仅饮食运动管理且至少2个月未用降糖药的T2D成人。筛选475例，375例进入单盲安慰剂导入，284例随机至 safiglipron 30、60、90 mg 或安慰剂；60和90 mg 每4周递增30 mg。试验包括32周安慰剂对照核心期和20周延展期。主要技术方法包括混合餐耐量试验 (MMTT)、七点自我血糖监测 (SMBG)、糖尿病治疗满意度问卷状态版 (DTSQs)、HOMA-β、HOMA-IR、处置指数 (ISSI-2) 及安全性监测；统计分析采用 ANCOVA、GEE、MMRM、治疗策略估计量、支持性疗效估计量、固定序列检验和中介分析。

研究结果如下。试验设计与参与者：通过多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，284例参与者被随机分配；243例 (85.6%) 完成52周治疗，261例 (91.9%) 完成随访。52周治疗期间最常见停药原因为参与者退出22例 (7.7%) 和不良事件12例 (4.2%)。基线时平均年龄49.4岁，33.1%为女性，中位T2D病程1.6年，平均 HbA_1c 7.95%，平均体重77.5 kg，平均 BMI 27.8 kg m^?2；66.5%既往未接受降糖药物。主要结局：第32周，三种 safiglipron 剂量均较安慰剂更大程度降低 HbA_1c；治疗策略估计量下，HbA_1c 自基线最小二乘均值变化为 ?1.40%、?1.38% 和 ?1.63%，安慰剂为 ?0.18%；安慰剂校正治疗差异分别为 ?1.22%、?1.20% 和 ?1.45%（所有 P < 0.0001）。支持性疗效估计量结果一致。预设亚组分析显示既往降糖药使用、T2D病程、性别、基线 BMI 和年龄亚组中 HbA_1c 降低一致；基线 HbA_1c 存在治疗交互 (P_interaction = 0.0035)，基线 HbA_1c > 8.0% 者降幅更大。确证性次要结局中，HbA_1c 目标达成：第32周治疗策略估计量下，safiglipron 30、60、90 mg 组达到 HbA_1c < 7.0% 的比例分别为71.4%、77.1%和77.8%，安慰剂组为25.0%（所有 P < 0.0001）；达到 HbA_1c ≤ 6.5% 的比例分别为58.6%、64.3%和68.1%，安慰剂组为16.7%（所有 P < 0.0001）。FPG：第32周所有 safiglipron 剂量较安慰剂更大程度降低 FPG，治疗差异分别为 ?1.58、?1.68 和 ?2.08 mmol l^?1（所有 P < 0.0001）。体重变化：所有组体重自基线下降，60 mg 和90 mg 组降幅大于安慰剂；第32周最小二乘均值百分比变化分别为 ?1.87%、?3.45% 和 ?4.78%，安慰剂为 ?1.22%；治疗差异分别为 ?0.65%（P = 0.21）、?2.23%（P = 0.0028）和 ?3.56%（P < 0.0001），固定序列检验确认90 mg 和60 mg 优于安慰剂，30 mg 比较未达统计学显著性。支持性次要结局中，β细胞功能与胰岛素敏感性指标：MMTT 期间餐后血糖呈剂量依赖性下降，胰岛素分泌标志较安慰剂增加；第32周 HOMA-β 自基线增加76%、74%和102%，安慰剂为2%，几何均值比分别为1.73、1.71和1.99；HOMA-IR 自基线降低19%、31%和37%，安慰剂为15%，几何均值比分别为0.96、0.81和0.75；处置指数 (ISSI-2) 自基线增加72%、123%和167%，安慰剂为17%。其他支持性终点：七点 SMBG 显示 safiglipron 较安慰剂更大降低日均、餐前和餐后2小时血糖；达到 HbA_1c < 5.7% 的比例分别为12.9%、8.6%和16.7%，安慰剂为1.4%；32周安慰剂对照期内 safiglipron 组无人因持续性高血糖接受救援治疗，安慰剂组为7例 (9.7%)；第32周腰围较安慰剂最小二乘均值差异分别为0.08、?1.26和?1.78 cm。治疗满意度：第32周 DTSQs 评分在所有组自基线增加，safiglipron 组数值改善更大 (+1.4至+2.8分)，安慰剂组为+1.0分；感知高血糖评分在 safiglipron 组下降 (?0.7至?1.4分)，安慰剂组轻度增加 (+0.2分)。第52周疗效结局：在持续 safiglipron 组和自第33周由安慰剂转为 safiglipron 30 mg 的参与者中，评估了血糖指标、体重、腰围、HbA_1c 目标达成、七点 SMBG 及β细胞功能和胰岛素敏感性指标。安全性：32周核心治疗期间，治疗中出现的不良事件 (TEAEs) 在 safiglipron 30、60、90 mg 组和安慰剂组分别发生于59例 (84.3%)、60例 (85.7%)、65例 (90.3%) 和56例 (77.8%)；多数为轻度或中度。严重不良事件分别发生于7例 (10.0%)、2例 (2.9%)、5例 (6.9%) 和1例 (1.4%)。导致治疗终止的 TEAEs 分别发生于1例 (1.4%)、2例 (2.9%)、5例 (6.9%) 和0例；safiglipron 组多数停药因胃肠道事件。胃肠道不良事件最常见，分别发生于31例 (44.3%)、42例 (60.0%)、53例 (73.6%) 和11例 (15.3%)，多发生在剂量滴定期。32周核心期内无严重低血糖；肝转氨酶自基线呈剂量相关下降，无参与者符合 Hy’s law 实验室标准；急性胰腺炎作为预设特别关注不良事件在 safiglipron 30 mg 组报告1例 (1.4%)。糖尿病视网膜病变分期恶化在 safiglipron 总体中6例 (2.8%)，安慰剂组5例 (6.9%)；改善分别为6例 (2.8%) 和1例 (1.4%)。探索性结局中，心脏代谢与肾脏风险标志物：safiglipron 90 mg 组甘油三酯下降13.2%，低密度脂蛋白 (LDL) 胆固醇下降8.9%，总胆固醇下降6.3%；收缩压较安慰剂差异分别为 ?4.37、?4.24和?2.85 mmHg；尿白蛋白-肌酐比值 (UACR) 较安慰剂百分比差异分别为 ?48.3%、?36.9%和?46.1%。中介分析：对各剂量分别进行预设探索性中介分析，safiglipron 对处置指数的总效应在对数比尺度上分别为0.42、0.64和0.82；通过 HbA_1c 降低的间接效应分别占总效应67%、55%和42%；通过体重降低的间接效应分别占 <1%、15%和13%；残余成分分别为0.14 (32%)、0.19 (30%) 和0.37 (45%)。敏感性分析：主要终点结果在所有预设敏感性分析中一致，包括末次观测值结转插补和 tipping point 分析。

讨论总结：OUTSTAND-1 显示，每日一次口服 safiglipron 在仅通过饮食和运动管理的中国T2D成人中，在所有三种评估剂量下产生临床意义的血糖控制改善。确证性检验表明，三种剂量均较安慰剂更大程度降低 HbA_1c 和 FPG，并提高 HbA_1c 目标达成率；60 mg 和90 mg 还较安慰剂显著降低体重。血糖降幅与口服 GLP-1 RA 单药治疗报道范围相当；跨试验比较仅提供临床背景，不构成疗效排序。90 mg 剂量体重降幅与部分注射或口服 GLP-1 RA 单药试验大体相似，但跨试验基线 BMI 和种族构成差异限制直接比较。30–90 mg 剂量范围基于2期结果选择，旨在表征T2D血糖疗效而非最大化减重；更高剂量正在体重管理3期试验中评估。30 mg 的血糖改善与更高剂量大体相似，而体重差异小且不显著，这一特征可能适用于不以显著减重为治疗优先的患者，包括部分东亚人群。第52周 HbA_1c 和体重下降仍可见，但延展期 HbA_1c 降幅衰减和体重部分回升；可能涉及生理性反调节或代谢适应、延展期访视减少影响依从支持、多数参与者延展期处于冬季等，但因安慰剂组自第33周转为 safiglipron 30 mg，延展期无同期安慰剂对照，无法确定各因素相对贡献，需更长期对照随访。该试验人群病程短，三分之二无降糖药使用史，safiglipron 作为单药且无二甲双胍优先要求，减少背景治疗干扰。预设支持性分析显示处置指数 (ISSI-2) 随剂量增加而增加；预设探索性中介分析估计残余成分未被 HbA_1c 或体重变化解释，且随剂量数值增加，与剂量相关治疗中药效动力学效应相容，但因 ISSI-2 在胰岛素促泌剂治疗中测量，不能区分直接治疗中药理效应与内在β细胞功能变化，需停药后随访。探索性分析提示选择的心脏代谢和肾脏风险标志物有利变化；90 mg 改善血脂；收缩压安慰剂校正降幅约3–4 mmHg，UACR降幅约37–48%，但无清晰剂量梯度，可能与基线血压多正常和基线 UACR 低的地板效应有关。safiglipron 在三种剂量下总体耐受性可接受；胃肠道不良事件最常见并随剂量增加，多为轻中度，因不良事件停药也随剂量增加。恶心在治疗起始和每次加量后达峰，目标剂量后仍有残余且高剂量更常见；呕吐在滴定后下降；腹泻在高剂量患病率轻度增加但严重度增加更明显；便秘不常见且无一致时间或剂量模式。无严重低血糖或死亡；无肝安全信号，无人符合 Hy’s law 标准；平均转氨酶自基线下降且高剂量降幅更大，机制需进一步研究。局限性包括：所有参与者为中国人，结果不能直接推广至其他种族或更高 BMI、更长病程或更晚期并发症人群；样本量针对血糖疗效把握度，不适用于罕见不良事件或心血管和肾脏结局；试验未设计预设停药期，不能确定治疗中β细胞功能指标变化是否在停药后持续。优势包括单药设计、背景降糖治疗干扰小，以及总体随访完成率高 (91.9%)。

研究结论翻译：总之，每日一次口服 safiglipron 在中国成人早期T2D、仅通过饮食和运动管理的患者中，产生临床意义的血糖控制和体重降低，较高剂量效应更大，同时在选择的心脏代谢和肾脏风险标志物方面呈有利趋势。总体安全性和耐受性可接受。这些发现支持 safiglipron 作为该早期疾病人群的有效口服治疗选择，并促进开展更长期随访的进一步机制研究。