《Nature Medicine》：Werner helicase inhibitor for advanced microsatellite instability solid tumors: a phase 1 trial
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Werner综合征螺旋酶（WRN）是微卫星不稳定（MSI）肿瘤的合成致死（synthetic lethal）靶点。在本项持续进行中的首人体、Ⅰ期试验第1部分中，研究人员在88例伴MSI和/或错配修复缺陷（dMMR）的晚期实体瘤患者中评估了递增剂量的RO7589
Werner综合征螺旋酶（WRN）是微卫星不稳定（MSI）肿瘤的合成致死（synthetic lethal）靶点。在本项持续进行中的首人体、Ⅰ期试验第1部分中，研究人员在88例伴MSI和/或错配修复缺陷（dMMR）的晚期实体瘤患者中评估了递增剂量的RO7589831（VVD-133214）——一种同类首创（first-in-class）的WRN共价抑制剂。RO7589831给药方案为每日一次（QD，150?mg）、每日两次（BID，150–1,000?mg）或每日三次（TID，200–600?mg）。主要目标为评价安全性与耐受性，并确定推荐Ⅱ期剂量和给药方案（RP2D）。次要目标包括抗肿瘤活性评价，终点为疾病控制率（DCR）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存（PFS）和总生存（OS）。600?mg TID队列出现1例2级恶心剂量限制性毒性（DLT）；但按方案未确定最大耐受剂量（MTD）。发生率≥10%的治疗 emergent不良事件（TEAE）多为1–2级；发生率≥30%者为恶心（54.5%）、腹泻（43.2%）、疲劳（39.8%）、贫血（37.5%）和呕吐（30.7%）。导致停药的TEAE少见（3.4%），无5级TEAE。MSI疗效可评估患者DCR为74.2%（49/66），确证部分缓解（cPR）7例（ORR 10.6%），中位DOR 10.2+个月；中位PFS 6.7个月（95% CI 4.1–8.5），中位OS 17.6个月（95% CI 17.6–NE）。虽未能在肿瘤组织中直接证明靶点参与，但ctDNA分子反应与FDG-PET代谢反应支持生物学活性。150?mg与600?mg BID被选为RP2D。结果表明RO7589831安全性可控，值得进一步临床开发（ClinicalTrials.gov：NCT06004245）。
论文解读：WRN共价抑制剂RO7589831在MSI/dMMR晚期实体瘤中的首人体Ⅰ期证据
研究背景方面，微卫星不稳定（MSI）源于错配修复缺陷（dMMR），是多种实体瘤的重要分子特征，并与高肿瘤突变负荷（TMB）和免疫浸润相关。免疫检查点抑制剂（ICI）已改善MSI/dMMR肿瘤预后，但部分患者原发耐药、继发进展，部分瘤种反应较差，且后线治疗选择有限、耐受性差。直接针对MSI底层DNA损伤反应缺陷的靶向药仍缺失。Werner综合征螺旋酶（WRN，RecQ家族3′–5′ DNA螺旋酶）在MSI肿瘤中因非经典DNA结构解旋需求而成为合成致死靶点，临床尚缺验证数据。该研究即在此背景下，由研究人员开展RO7589831这一同类首创WRN共价抑制剂的首人体剂量探索。
本研究为开放标签、多中心、首人体Ⅰ期研究（NCT06004245）第1部分，纳入88例本地实验室判定的MSI和/或dMMR晚期实体瘤患者，多数既往接受过ICI。研究人员通过剂量递增与随机回填确定安全性、药代动力学（PK）、抗肿瘤活性和RP2D。结论为：RO7589831安全性可控，在重度经治MSI人群中产生生物学活性与疾病控制，150?mg BID与600?mg BID作为RP2D用于剂量优化；论文发表于《Nature Medicine》，意味着WRN合成致死策略进入临床概念验证阶段。
主要关键技术方法上，研究人员采用改良连续重评估结合过量控制法进行口服剂量递增；以RECIST v.1.1评价疗效；用群体药代模型预测稳态暴露与WRN剩余活性；以FDG-PET评估代谢反应、以ctDNA估算分子反应；样本来自8国17中心的MSI/dMMR晚期实体瘤队列，其中结直肠癌（CRC）占多数，并设剂量递增与150?mg QD、200?mg TID、600?mg TID随机回填队列。
研究结果如下。患者处置与基线特征：2024年1月至2025年6月入组88例，中位年龄60岁，64.8%为CRC，95.5%既往接受ICI；研究人员由此确认人群为重度经治、ICI暴露为主的MSI/dMMR队列。剂量与DLT：六个递增队列加三个回填队列中仅600?mg TID出现1例2级恶心DLT，未达方案终止标准，故MTD未确定。安全：TEAE 98.9%，≥3级TEAE 46.6%，无5级；治疗相关不良事件（TRAE）以恶心、疲劳、腹泻为主，胃肠TRAE中断/减量集中于高剂量BID/TID；结论为总体耐受、胃肠毒性与峰浓度相关。药代：RO7589831吸收快、终末半衰期约4.6?h，存在剂量依赖性自身诱导；群体PK显示除150?mg QD外多数方案体内浓度超体外有效阈值，稳态约14天达成；Cmax与2级以上胃肠毒性显著相关（P=0.0002）。疗效：MSI可评估66例中DCR 74.2%，cPR 10.6%，中位PFS 6.7个月，中位OS 17.6个月；CRC亚组DCR 80.5%，内膜癌亚组DCR 66.7%；MSS者无RECIST反应。探索药效：FDG-PET显示81.1%代谢活动下降，49.1%达部分代谢反应（PMR）及以上；ctDNA中C2D1下降≥75%的分子反应与疾病控制强相关；基线ctDNA负荷预测进展。反向转化：MSI评分与PFS名义相关，ctDNA中MLH1变异与PFS相关，TP53与TMB未显预测力；配对肿瘤活检因黏液含量高、肿瘤细胞不足，无法直接证明WRN靶点参与。
讨论部分总结：研究人员指出，WRN抑制在MSI肿瘤中主要带来代谢抑制与生长停滞而非快速缩小，SD占主体是合成致死、细胞周期特异性损伤与黏液组织学共同结果。直接靶点参与虽未由组织活检证实，但PK/PD、FDG-PET与ctDNA一致支持概念验证。150?mg BID与600?mg BID可提供持续WRN抑制且毒性可控，故选作RP2D；TID未显疗效优势且增加负担被弃用。研究局限包括活检技术失败、TA重复扩增未量化、暴露-疗效关系不清。未来应做分层队列、WRN抑制剂联合ICI、贝伐珠单抗组合及不同机制WRN抑制剂序贯。
结论部分翻译：本首人体Ⅰ期研究确定了系列RO7589831方案，在经治MSI晚期实体瘤中具有可控安全性、良好药代、药效反应与疾病控制，支持以WRN成药化实现MSI肿瘤合成致死策略的早期临床概念验证；基于全部数据，150?mg BID与600?mg BID被选作剂量优化的RP2D。
